Infliximab

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

INFLIXIMAB 

Tên chung quốc tế: Infliximab. 

MAATC: L04AB02 

Loại thuốc. Nhóm thuốc ức chế miễn dịch, ức chủ yếu tố hoạt tử khối u TNF-alpha.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Lọ bột đông khô để pha truyền: 100 mg 

2 Dược lực học

Infliximab, một không thể đơn dòng với DNA được ghép từ người và chuôi, được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp gen. 

Infliximab trung hòa hoạt tính sinh học của TNF alpha bằng cách gần với TNF-alpha dạng hòa tan và dạng xuyên màng với ái lực cao, ngăn cản TNF-alpha gắn vào thụ thể của nó. Infliximab không trung hòa hoạt tính của một cytokin khác có cùng thụ thể với TNF alpha là TNF-beta (lymphotoxin-alpha). Nồng độ TNF-alpha tăng trong mô và dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vảy nến và vảy nến thể mảng. Các hoạt tính sinh học của TNF-alpha gồm có: hoạt hóa cytokin tiền viêm như IL1, IL6; tăng cường sự thâm nhập của bạch cầu do tăng tính thấm của lớp nội mạc, tăng cường biểu hiện các phân tử liên kết bởi tế bào nội mạc và bạch cầu, hoạt hóa bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan, khởi động các chất cho phản ứng cấp tính và các protein gan khác cũng như các enzym phân hủy mô do tế bào màng hoạt dịch hoặc/và tế bào sụn sinh ra, Các tế bào có TNF-alpha xuyên màng khi gắn với infliximab bị li giải trong thí nghiệm in vivo hoặc in vitro. Infliximab ức chế chức năng của TNF-alpha trong nhiều thí nghiệm in vitro dùng nguyên bào sợi, tế bào nội mạc, bạch cầu trung tính, tế bào lympho B và T, tế bào biểu mô của người. Tuy vậy vẫn chưa rõ mối liên hệ của các đáp ứng trên với cơ chế gây ra các hiệu quả lâm sàng của thuốc.

3 Dược động học 

Ở người trưởng thành, nồng độ thuốc trong máu tăng tuyến tính khi dùng liều đơn từ 3 – 20 mg/kg truyền tĩnh mạch. V_d ở trạng thái cân bằng không phụ thuộc vào liều dùng, trong khoảng 3 – 4,1 lít, cho thấy infliximab phân bố chủ yếu trong ngăn mạch máu. 

Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 7,7 – 9,5 ngày. Độ thanh thải và Vd không thay đổi nhiều theo tuổi, cân nặng và giới. Con đường chuyển hóa của infliximab chưa được biết rõ. Không phát hiện thuốc chưa phân hủy trong nước tiểu. 

Dược động học của thuốc trên người cao tuổi, bệnh nhân gan thận chưa được nghiên cứu. 

4 Chỉ định 

Bệnh Crohn thể hoạt động mức độ trung bình đến nặng mà không dùng được (do chống chỉ định hoặc không dung nạp), hoặc không đáp ứng đầy đủ với các biện pháp điều trị thông thường như corticoid và/hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác ở người lớn. Bệnh Crohn có lỗ dò thể hoạt động ở người lớn và không đáp ứng với điều trị cơ bản (bao gồm kháng sinh, dẫn lưu và thuốc ức chế miễn dịch). 

Bệnh Crohn thể hoạt động mức độ nặng ở trẻ em từ 6 tuổi trở lên không đáp ứng đầy đủ với các điều trị cơ bản gồm corticoid, liệu pháp điều hòa miễn dịch và dinh dưỡng. 

Viêm loét đại tràng thể hoạt động mức độ trung bình đến nặng người lớn và mức độ nặng ở trẻ em từ 6 tuổi trở lên, không đáp ứng đầy đủ với điều trị cơ bản gồm corticoid và 6-mecaptopurin 

hoặc azathioprin, hoặc không dung nạp hoặc chống chỉ định với các thuốc này. 

Phối hợp với methotrexat để giảm triệu chứng, giảm tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp thể hoạt động mức độ trung bình đến nặng. Viêm cột sống dính khớp nặng thể hoạt động ở người lớn, không đáp ứng với điều trị thông thường. 

Viêm khớp vảy nến thể hoạt động, tiến triển ở bệnh nhân người lớn, không đáp ứng với các thuốc DMART. 

Vảy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng ở bệnh nhân người lớn, không đáp ứng với điều trị thông thường. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc hoặc với protein có nguồn gốc từ chuột. Suy tim mức độ trung bình đến nặng (NYHA độ 3 hoặc 4). Mắc lao hoặc nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, áp xe, nhiễm trùng cơ hội. 

6 Thận trọng 

Bệnh nhân dùng infliximab có thể tăng nguy cơ xuất hiện các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng liên quan đến các cơ quan khác nhau. trong cơ thể, có thể dẫn đến nhập viện hoặc tử vong. Cần cân nhắc kỳ lợi ích nguy cơ khi dùng thuốc này cho bệnh nhân nguy cơ cao như bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm trùng mạn tính, bệnh nhiễm trùng hay tái phát, phơi nhiễm với lao, cư trú trong vùng dịch lao hay bệnh nấm, tiền sử bị nhiễm trùng cơ hội hoặc có các đặc điểm dễ mắc bệnh nhiễm trùng. Nếu phải dùng infliximab cho những bệnh nhân này, cần giám sát kỹ các dấu hiệu của bệnh nhiễm trùng cho tới 6 tháng sau khi ngừng infliximab và được tư vấn của các chuyên gia về bệnh nhiễm trùng. 

Các thuốc ức chế TNF, bao gồm infliximab đã cho thấy liên quan đến các ca ung thư ở bệnh nhân trẻ tuổi (bắt đầu dùng thuốc khi ≤18 tuổi) và đã có ca tử vong. Các loại ung thư chủ yếu là u lympho Hodgkin và không Hodgkin. Ngoài ra bệnh nhân dùng infliximab có liên quan đến các ca ung thư da, ung thư cổ tử cung,… do đó phải cân nhắc khi dùng infliximab trên bệnh nhân đã có tiền sử bệnh ung thư hoặc mới bị ung thư trong thời gian dùng thuốc. Bệnh nhân cần được khám sàng lọc ung thư định kỳ. 

Infliximab làm tăng nguy cơ virus hoạt động trở lại ở bệnh nhân viêm gan B. Hiện không có đủ dữ liệu về an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân viêm gan B dùng infliximab phối hợp với thuốc kháng virus để ngăn virus hoạt động trở lại. Phải giám sát kỹ các dấu hiệu của bệnh viêm gan B trong quá trình điều trị với infliximab. 

Độc tính nghiêm trọng thậm chí tử vong trên gan như suy gan cấp, viêm gan, vàng da, ứ mật đã được ghi nhận. Bệnh nhân có các dấu hiệu tổn thương gan cần được đánh giá kỹ mức độ tổn thương, Dừng infliximab ở bệnh nhân vàng da và/hoặc tăng ALT hơn 5 lần giới hạn bình thường trên. 

Infliximab liên quan đến tăng nguy cơ xuất hiện và tử vong do suy tim, đặc biệt ở liều 10 mg/kg. Cân nhắc kỹ trước khi dùng infliximab cho bệnh nhân suy tim. 

Các trường hợp liên quan đến biến cố mạch máu não, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, hạ huyết áp và loạn nhịp tim trong vòng 24 giờ từ lúc bắt đầu truyền thuốc đã được ghi nhận. 

7 Thời kỳ mang thai 

Infliximab chỉ được dùng cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết. Không có các nghiên cứu sinh sản trên động vật do thuốc không phản ứng chéo với TNF-alpha của động vật ngoài loài tinh tinh. Trong một nghiên cứu về độc tính trên chuột, sử dụng một loại kháng thể tương tự để ức chế chọn lọc hoạt động của TNF-alpha. của chuột, không thấy có độc tính cho mẹ và phôi, thai. Trên người đã ghi nhận và theo dõi tiến cứu các ca phơi nhiễm với infliximab trong thời kỳ mang thai, trong đó có khoảng 1100 ca phơi nhiễm. trong 3 tháng đầu thai kỳ, không có trường hợp tử vong và không tăng tỉ lệ quái thai ở trẻ sơ sinh. Trong một nghiên cứu quan sát không phối hợp với thuốc điều hòa miễn dịch hoặc corticoid (270 ở Bắc Âu, phụ nữ mang thai phơi nhiễm với infliximab có hoặc nguy cơ thai nhỏ hoặc sơ sinh nhẹ cân khoảng 2 lần so với phụ nữ bệnh nhân) tăng nguy cơ sinh mổ, sinh non khoảng 1,5 lần; tăng bệnh nhân). Nguyên nhân tăng các nguy cơ trên chưa rõ là do phơi chỉ phơi nhiễm với thuốc điều hòa miễn dịch hoặc corticoid (6460 nhiễm với infliximab hay do mức độ nặng của bệnh. 

Khi dùng infliximab trong thời kỳ mang thai, có thể ảnh hưởng đến hệ miễn dịch của trẻ sơ sinh, có thể là tăng nguy cơ nhiễm trùng thậm chí nhiễm trùng nặng dẫn đến tử vong. Infliximab có thể qua được nhau thai và đã được phát hiện trong huyết thanh của trẻ cho tới 6 tháng tuổi. Khuyến cáo không tiêm các loại vắc xin sống (ví dụ vắc xin BCG) cho những trẻ này ít nhất trong vòng 6 tháng đầu đời. 

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản khi dùng thuốc này nên sử dụng các biện pháp tránh thai đầy đủ cho đến khi ngừng thuốc ít nhất 6 tháng. 

Không đủ dữ liệu tiền lâm sàng về ảnh hưởng lên khả năng sinh sản.

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa rõ khả năng bài tiết của infliximab vào sữa mẹ và khả năng hấp thu của thuốc này qua Đường tiêu hóa. Vì globulin miễn dịch của người có thể vào sữa mẹ, không nên cho con bú cho tới khi ngừng dùng thuốc ít nhất 6 tháng. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

9.1 Rất thường gặp 

Nhiễm trùng và ký sinh trùng: nhiễm virus như cúm, herpes. 

Thần kinh: nhức đầu. 

Hô hấp: nhiễm trùng hô hấp trên, viêm xoang. 

Tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn. 

Phản ứng tại chỗ: phản ứng truyền, đau. 

9.2 Thường gặp 

Nhiễm trùng và ký sinh trùng: nhiễm khuẩn như nhiễm khuẩn huyết, áp xe, viêm mô tế bào. 

Máu và bạch huyết: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, nổi hạch. 

Tâm thần: trầm cảm, mất ngủ. 

Hệ miễn dịch: phản ứng miễn dịch đường hô hấp. 

Thần kinh: chóng mặt, hoa mắt, mất cảm giác, dị cảm. 

Mắt: viêm kết mạc. 

Hệ tim mạch: tăng nhịp tim, trống ngực, hạ huyết áp, tăng huyết áp, nóng bừng, đỏ bừng, bầm tím. 

Hô hấp: nhiễm trùng hô hấp dưới như viêm phế quản, viêm phổi, khó thở, chảy máu cam. 

Tiêu hóa: xuất huyết tiêu hóa, tiêu chảy, khó tiêu, trào ngược dạ dày thực quản, táo bón, tăng enzym gan, rối loạn chức năng gan. 

Da mô mềm: khởi phát hoặc làm nặng thêm bệnh vảy nến mụn lòng bàn tay bàn chân, viêm da do nấm, chàm, khô da, ngứa, phát ban, mày đay, ban đỏ. 

Cơ xương và mô liên kết: đau khớp, đau cơ, đau lưng. 

Hệ tiết niệu: nhiễm trùng tiết niệu. 

Toàn thân: đau ngực, mệt mỏi, sốt, nhiễm trùng tại chỗ truyền, phù nề, ớn lạnh. 

9.3 Ít gặp 

Nhiễm trùng và kí sinh trùng; nhiễm lao, nhiễm nấm. 

Hệ miễn dịch: phản ứng phản vệ, hội chứng giống lupus, bệnh huyết thanh. 

Tâm thần: mất trí, kích động, lú lẫn, ngủ gà, hồi hộp. 

Thần kinh: động kinh, bệnh lý thần kinh. 

Mắt: viêm giác mạc, phủ quanh hốc mắt, chắp lẹo. 

Tim mạch: suy tim, loạn nhịp tim, ngất, nhịp tim chậm, thiếu máu ngoại vi, tụ máu, huyết khối. 

Hô hấp: phù phổi, co thắt phế quản, tràn dịch màng phổi, viêm màng phổi. 

Tiêu hóa: thủng tiêu hóa, hẹp ruột, viêm túi thừa, viêm tụy, viêm miệng, viêm gan, tổn thương tế bào gan, viêm túi mật. 

Da và mô mềm: bã nhờn, hồng ban, tăng sừng, sắc tố da bất thường. 

Thận: viêm bể thận. 

Hệ sinh sản: viêm âm đạo. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Các phản ứng tiêm truyền mức độ vừa và nhẹ có thể giảm bằng cách giảm tốc độ truyền hoặc ngừng truyền. Có thể truyền lại với tốc độ chậm hơn và/hoặc sử dụng các thuốc kháng histamin, Paracetamol và/hoặc corticoid. Nếu bệnh nhân vẫn không dung nạp phải ngừng dùng infliximab.

Nếu xuất hiện các phản ứng tiêm truyền mức độ nặng, phải dùng ngay thuốc và điều trị các triệu chứng. Không tiếp tục điều trị bằng infliximab. 

Bệnh nhân mắc mới nhiễm trùng trong thời gian dùng thuốc phải được giám sát chặt chẽ. Ngừng dùng infliximab nếu bệnh nhân xuất hiện các nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm trùng máu và phải được dùng thuốc kháng sinh hoặc kháng nấm phù hợp. 

Ở bệnh nhân viêm gan B tái hoạt động, dừng infliximab và điều trị bằng thuốc kháng virut và các thuốc điều trị triệu chứng. 

Dùng infliximab ở bệnh nhân vàng da và/hoặc tăng ALT hơn 5 lần giới hạn bình thường trên, hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng trên thần kinh, xuất hiện các dấu hiệu nặng hơn của bệnh suy tim hoặc xuất hiện mới bệnh suy tim. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Infliximab được dùng theo đường truyền tĩnh mạch. Chuẩn bị thuốc trong điều kiện vô khuẩn. Hoàn nguyên lọ 100 mg bằng 10 ml nước cất pha tiêm. Khi bơm xy lanh nước cất vào lọ thuốc, hướng tia nước lên thành lọ. Xoay nhẹ lọ thuốc để hòa tan, không lắc mạnh. Lọ thuốc hoàn nguyên có thể có bọt, để yên lọ trong 5 phút. Pha dung dịch hoàn nguyên thuốc vào dung dịch truyền Natri clorid 0,9% đảm bảo nồng độ infliximab không vượt quá 4 mg/ml, nên trong khoảng 0,4 – 4 mg/ml. Trộn đều thuốc nhẹ nhàng. 

Dung dịch truyền sau khi pha xong nên được dùng ngay (tối đa để ở 25 °C trong vòng 3 giờ cho tới khi truyền). 

Thuốc nên được truyền trong thời gian ít nhất là 2 giờ. Bệnh nhân cần được giám sát ít nhất 1 đến 2 giờ sau khi truyền. Có thể dùng các thuốc trước khi truyền như kháng histamin, paracetamol hoặc corticoid tùy theo nguy cơ xuất hiện phản ứng tiêm truyền của bệnh nhân.

Trước khi sử dụng thuốc này bệnh nhân phải được kiểm tra chắc chắn không nhiễm lao hoặc các nhiễm trùng đang trong thời gian ủ bệnh. 

10.2 Liều lượng 

10.2.1 Điều trị viêm khớp dạng thấp 

Liều khởi đầu là 3 mg/kg ở các thời điểm khi bắt đầu điều trị, sau 2 tuần và sau 6 tuần so với thời điểm bắt đầu. Liều duy trì là 3 mg/kg mỗi 8 tuần. 

Hiệu quả thường đạt được sau 12 tuần từ khi bắt đầu điều trị. Nếu sau khoảng thời gian này bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ hoặc giảm đáp ứng, cân nhắc tăng dần liều, mỗi lần tăng 1,5 mg/kg cho tới tối đa 7,5 mg/kg mỗi 8 tuần (liều này ở Mỹ cho phép tăng đến 10 mg/kg); hoặc có thể giảm khoảng cách dùng thuốc từ mỗi 8 tuần tới ngưỡng mỗi 4 tuần. 

10.2.2 Với các chỉ định khác 

Liều khởi đầu là 5 mg/kg ở các thời điểm khi bắt đầu điều trị, sau 2 tuần và sau 6 tuần so với thời điểm bắt đầu điều trị. 

Liều duy trì là 5 mg/kg mỗi 8 tuần, riêng với chỉ định viêm cột sống dính khớp liều duy trì là 5 mg/kg mỗi 6 tuần. 

Cân nhắc lại việc dùng thuốc: Sau một khoảng thời gian dùng thuốc, bệnh nhân không đáp ứng thì cân nhắc dừng thuốc. Khoảng thời gian này cho mỗi chỉ định của các bệnh như sau: 

Bệnh	Thời gian	Bệnh	Thời gian
Bệnh Crohn ở người lớn	6 tuần (sau 2 lần dùng thuốc)	Viêm loét đại tràng người lớn	14 tuần
Bệnh Crohn ở trẻ em	10 tuần	Viêm loét đại tràng trẻ em	8 tuần
Viêm cột sống dính khớp	6 tuần (sau 2 lần dùng thuốc)	Vảy nến	14 tuần

Trong trường hợp điều trị duy trì bị ngắt quãng và bệnh nhân cần điều trị lại, chỉ cần bắt đầu lại bằng điều trị duy trì. 

Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều. 

Người suy gan, suy thận: Chưa đủ dữ liệu về liều trên đối tượng này. 

11 Tương tác thuốc 

Chưa có các nghiên cứu về tương tác thuốc. Trong một số nghiên cứu có sử dụng infliximab cùng methotrexat và một số thuốc điều hòa miễn dịch khác, kháng thể chống lại infliximab giảm xuống và tăng nồng độ infliximab trong huyết tương. Tuy nhiên kết quả này không chắc chắn do hạn chế về phương pháp định lượng infliximab và kháng thể của thuốc. 

Khuyến cáo không dùng infliximab cùng với các hoạt chất sinh học khác để điều trị cùng một bệnh. 

Không tiêm vắc xin sống khi đang dùng infliximab. 

Không dùng kèm infliximab với các thuốc điều trị nhiễm khuẩn. 

12 Tương kỵ 

Chưa có nghiên cứu về tương hợp tương kỵ của thuốc, do vậy không dùng chung với thuốc khác. 

13 Quá liều và xử trí

Chưa ghi nhận trường hợp nào dùng quá liều. Dùng liều đơn tới 20 mg/kg không thấy độc tính.

Cập nhật lần cuối: 2019.