Valproate (Acid Valproic)

Hoạt chất Valproate (Acid Valproic) được sử dụng để điều trị động kinh cơn vắng ý thức, co giật ở trẻ, động kinh giật cơ, động kinh co giật toàn thể, động kinh co cứng, sốt co giật. Trong bài viết này, Thuốc Gia Đình xin gửi đến bạn đọc những thông tin về Valproate (Acid Valproic).

1 Tổng quan

Tên chung quốc tế

• Valproate (Valproic Acid).
• Valproate thuốc biệt dược gốc là: Depakine, Depakine Syrup.
• Biệt dược (Thương hiệu): Xi- rô Braiporin , Dalekine , Novovalpo, Valmagol , Milepsy , Isoin , viên Livdextry , Natri valproate Aguettant , Viên nén bao tan trong ruột natri valproate BP, Mageum Tab, Promag , Alpovic, Depakine chrono , Encorate, Encorate Chrono , Valparin chrono, Valparin Alkalets, Depakote 

Loại thuốc

• Thuốc chống động kinh (dẫn chất của acid béo)/ Thuốc chống co giật.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Nang mềm 250mg acid valproic.
• Viên bao tan trong ruột 150 mg, 200 mg, 300 mg, 500 mg natri valproat.
• Siro 250mg acid valproic/ 5 ml, dưới dạng muối natri, lọ 50 ml.
• Nang cứng chứa các hạt bao semisodium valproate ứng với 125mg acid valproic.
• Viên giải phóng chậm semisodium valproat ứng với 125 mg, 250 mg hoặc 500 mg acid valproic.

Mã ATC

• N03AG01.
• N – Hệ thần kinh
• N03 – Thuốc chống động kinh
• N03A – Thuốc chống động kinh
• N03AG – Dẫn xuất axit béo
• N03AG01 – Axit Valproic

2 Valproate là thuốc gì?

2.1 Dược lực học

Valproate đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ co giật cục bộ phức tạp và chứng đau nửa đầu. Nó cũng cải thiện việc kiểm soát triệu chứng trong chứng hưng cảm lưỡng cực. Mặc dù các cơ chế chính xác chịu trách nhiệm vẫn chưa được biết, nhưng người ta cho rằng valproate tạo ra sự ức chế vỏ não gia tăng để góp phần kiểm soát sự đồng bộ thần kinh. Người ta cũng cho rằng valproate có tác dụng bảo vệ thần kinh, ngăn ngừa tổn thương và thoái hóa thần kinh trong bệnh động kinh, chứng đau nửa đầu và rối loạn lưỡng cực. Valproate gây độc cho gan và gây quái thai. Những lý do cho điều này là không rõ ràng nhưng đã được quy cho các hiệu ứng gen của thuốc. Một nghiên cứu nhỏ về bằng chứng khái niệm cho thấy valproate làm tăng khả năng thanh thải vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) khi được kết hợp với liệu pháp kháng vi-rút hoạt tính cao (HAART) bằng cách kích hoạt lại vi-rút để cho phép thanh thải, tuy nhiên, một thử nghiệm đa trung tâm lớn hơn đã không cho thấy tác dụng đáng kể đối với các ổ chứa HIV khi được bổ sung vào HAART. 

2.2 Cơ chế tác dụng 

Valproate được biết đến là một loại thuốc có cơ chế tác dụng vô cùng đa dạng, gồm có:

Ức chế các kênh natri kiểm soát điện áp: Valproate sẽ cản trở sự xâm nhập của những Ion Natri vào các tế bào của thần kinh, do vậy mà làm giảm khả năng kích thích và làm giảm tốc độ bắn của tế bào thân kinh. Nhờ đó mà Valproate đã ngăn ngừa việc tạo ra và lan truyền các xung điện bất thường gây ra cơn động kinh.     

   Ức chế transaminase gamma-aminobutyric (GABA): Valproate sẽ ức chế chức năng của enzyme transaminase GABA, enzyme này sẽ chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa của GABA, một chất dẫn truyền thần kinh ức chế chủ yếu có ở trong não. Quá trình này làm tăng mức độ và hoạt động của GABA, do vậy nó sẽ tăng cường sự ức chế đến chức năng của thần kinh và cuối cùng là làm giảm nguy cơ bị động kinh. Trong trường hợp đau thần kinh, Valproate đã được chứng minh là có tác dụng làm cản trở tình trạng viêm do thần kinh thông qua ức chế qua trung gian thụ thể GABA-A. 

2.3 Dược độ ng học

Hấp thu: Hấp thu nhanh sau khi uống.. Công thức viên nén giải phóng chậm đường uống có Tmax là 4 giờ. Dạng viên giải phóng kéo dài có  Tmax tăng từ 4 giờ lên 8 giờ khi dùng cùng với thức ăn. Trong khi đó, công thức viên nang rắc có Tmax tăng từ 3,3 giờ lên 4,8 giờ. Sinh khả dụng được báo cáo là khoảng 90% với tất cả các dạng bào chế đường uống với dạng bao tan trong ruột có thể đạt tới 100%. Thức ăn sẽ làm ảnh hưởng đến độ hấp thu của thuốc.

Phân bố: Valproat liên kết nhiều (90% đến 95%) với protein huyết tương ở liều điều trị, tuy nhiên sự liên kết phụ thuộc vào nồng độ và giảm khi nồng độ valproat cao. Sự liên kết này thay đổi tùy theo người bệnh và có thể bị ảnh hưởng bởi các acid béo hoặc các thuốc liên kết mạnh như salicylat.

Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa qua gan.

Thải trừ: Phần lớn thuốc được thải trừ qua chuyển hóa ở gan, khoảng 30-50%. Con đường đóng góp chính khác là quá trình oxy hóa ty thể, khoảng 40%. Các con đường oxy hóa khác chiếm thêm 15-20%. Dưới 3% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

3 Chỉ định – Chống chỉ định

3.1 Chỉ định

Sử dụng như liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp bổ trợ trong kiểm soát cơn động kinh cục bộ phức tạp và cơn động kinh vắng ý thức đơn giản hoặc phức hợp.

Điều trị hỗ trợ trong quản lý nhiều loại động kinh bao gồm cả động kinh vắng ý thức.

Dự phòng chứng đau nửa đầu.

Quản lý cấp tính chứng hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực.

3.2 Chống chỉ định

Bệnh nhân bị quá mẫn với Valproate.

Bệnh nhân bị loạn chuyển hóa porphyrin.

Viêm gan cấp, viêm gan mạn, có tiền sử bản thân hoặc gia đình bị viêm gan nặng.

4 Liều dùng – Cách dùng

4.1 Valproate liều dùng

Ðộng kinh (co giật): Phạm vi điều trị (định lượng huyết thanh): 50 – 100 microgam/ml. Ðộng kinh cục bộ phức hợp, liều ban đầu thông thường trong đơn trị liệu hoặc trong đa trị liệu như thuốc phụ trợ trong phác đồ điều trị hiện có, đối với người lớn và trẻ em 10 tuổi, 10 – 15 mg/kg/ngày. 

Cơn vắng ý thức đơn giản hoặc phức hợp: Liều ban đầu thông thường 15 mg/kg/ngày. Liều lượng có thể tăng 5 – 10 mg/kg/ngày, cách nhau 1 tuần cho tới khi kiểm soát được cơn giật hoặc các tác dụng phụ ngăn cản tăng liều thêm.

Liều tối đa khuyến cáo: 60 mg/kg/ngày.

Thuốc phải uống làm 2 lần hoặc hơn khi liều vượt quá 250 mg/ngày. Ðiều trị trạng thái động kinh trơ với điều trị bằng Diazepam tĩnh mạch: 400 – 600 mg acid valproic thụt hậu môn hoặc thuốc đạn, cách 6 tiếng/lần.

Liều thông thường ở trẻ em từ 1 – 12 tuổi trong trường hợp chống co giật:

• Ðơn trị liệu: Lúc đầu uống: 15 – 45 mg/kg/ngày, liều tăng cách nhau 1 tuần từ 5 – 10 mg/kg một ngày khi cần và dung nạp được thuốc.
• Ða trị liệu: Uống 30 – 100 mg/kg/ngày.

4.2 Cách dùng

Valproate được sử dụng bằng đường uống, nhớ phải nuốt, không nhai, để tránh kích ứng tại chỗ ở miệng, họng. Nếu kích ứng Đường tiêu hóa, thuốc có thể uống cùng thức ăn.

==>> Xem thêm về hoạt chất: Điều trị rối loạn lo âu với Paroxetin

5 Tác dụng phụ

Tần suất	Tác dụng không mong muốn
Thường gặp, ADR > 1/100	Toàn thân: chóng mặt, suy nhược, chán ăn kèm sụt cân hoặc ăn ngon kèm tăng cân. Máu: Giảm tiểu cầu, ức chế kết tập tiểu cầu, chảy máu kéo dài, thông số đông máu bất thường. Tiêu hóa: Khó tiêu, đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy. Gan: thay đổi chức năng gan như tăng transaminase (4 – 44%) và phosphatase. Thần kinh: Run, ngủ gà hoặc mất ngủ.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100	Toàn thân: Ban đỏ rải rác. Nội tiết: Mất kinh, kinh nguyệt không đều. Gan: Ðộc tính nặng với gan (hoại tử gan gây tử vong) đối với trẻ dưới 3 tuổi. Chuyển hóa: Tăng amoni huyết, giảm natri huyết. Tâm thần: ảo giác. Tiết niệu: Ðái dầm, tăng số lần đái. Khác: Rụng tóc.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000	Toàn thân: Nhức đầu. Máu: Giảm tiểu cầu nặng, giảm bạch cầu nặng, chảy máu, thiếu máu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm fibrinogen. Tiêu hóa: Viêm tụy, táo bón. Da: Tràn dịch dưới da. Gan: Ðộc tính nặng đối với gan ở trẻ trên 3 tuổi. Thần kinh: Dị cảm, mất điều hòa. Tâm thần: Loạn tâm thần, lú lẫn.

6 Tương tác thuốc

Thuốc tránh thai nội tiết tố chứa estrogen: Thuốc tránh thai nội tiết tố chứa estrogen có thể làm tăng Độ thanh thải của valproate, điều này có thể dẫn đến giảm nồng độ valproate và có thể làm tăng tần suất co giật. Vậy nên cần tránh sử dụng cùng.

Aspirin: Làm giảm liên kết với protein và ức chế chuyển hóa của valproate.

Carbamazepine/carbamazepine-10,11-Epoxide: Nồng độ Carbamazepine (CBZ) trong huyết thanh giảm 17% trong khi nồng độ carbamazepine-10,11-epoxide (CBZ-E) tăng 45% khi sử dụng đồng thời valproate và CBZ cho bệnh nhân động kinh.

Clonazepam: Việc sử dụng đồng thời valproate và clonazepam có thể gây ra tình trạng vắng ý thức ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh kiểu vắng ý thức.

Thuốc chống đông máu: Khi dùng valproat với các thuốc có ảnh hưởng đến sự đông máu (như Aspirin, warfarin…) các triệu chứng chảy máu có thể xảy ra.

==>> Mời quý bạn đọc xem thêm: Điều trị các triệu chứng trầm cảm với Imipramin

7 Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng Valproate đối với bệnh nhân bị bệnh gan, bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc chống co giật, trẻ em bị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.

Cần ngưng sử dụng thuốc khi có dấu hiệu thay đổi chức năng gan.

Valproate có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương, đặc biệt khi phối hợp với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (như rượu), vì vậy người bệnh không nên tham gia các hoạt động nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy.

Phụ nữ đang mang thai: Không sử dụng Valproate cho phụ nữ đang mang thai vì có thể gây quái thai ở trẻ nhỏ. Nguy cơ gây tật nứt đốt sống xấp xỉ khoảng từ 1 – 2%, ngoài ra có những dị dạng bẩm sinh khác như khuyết tật sọ, dị tật ở tim,…. Ðã có thông báo về suy gan dẫn đến tử vong ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ khi người mẹ dùng valproat trong lúc mang thai.

Thời kỳ cho con bú: Valproate có tiết vào sữa. Nồng độ ở sữa bằng 1% đến 10% nồng độ trong huyết thanh. Người ta chưa biết có tác hại gì xảy ra cho trẻ bú. Tuy nhiên nên ngừng cho bú khi mẹ dùng valproat.

8 Bảo quản

Bảo quản thuốc ở nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ dưới 30 độ C. Không để thuốc ở nơi có ánh nắng trực tiếp chiếu vào hoặc nơi có độ ẩm cao.

9 Nguy cơ tiềm ẩn rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ nhỏ khi có cha điều trị bằng thuốc Valproate

Ủy ban Đánh giá nguy cơ Cảnh giác Dược (PRAC) của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đưa ra khuyến cáo về các biện pháp phòng ngừa khi tiến hành điều trị bằng thuốc valproate cho bệnh nhân nam nhằm mục đích làm giảm nguy cơ tăng rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ nhỏ có cha sử dụng thuốc valproate trong vòng 3 tháng trước khi thụ thai.

Để có kết luận này, Ủy ban Đánh giá nguy cơ Cảnh giác Dược (PRAC) đã xem xét các dữ liệu từ nghiên cứu quan sát hồi cứu được thực hiện bởi công ty cung cấp valproat trong thai và các nguồn dữ liệu khác bao gồm các tài liệu khoa học, nghiên cứu phi lâm sàng, ý kiến của chuyên gia lâm sàng và người bệnh.

Nghiên cứu quan sát hồi cứu sử dụng các nguồn dữ liệu từ nhiều cơ sở dữ liệu khác nhau ở các quốc gia bao gồm Đan Mạch, Thụy Điển, Na Uy để nghiên cứu ảnh hưởng đối với thai nhi khi có cha sử dụng valproate cũng như các thuốc tương tự (Lamotrigine hoặc levetiracetam) ở thời điểm thụ thai.

Kết quả nghiên cứu cho thấy, nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ em có thể tăng lên khi có cha sử dụng thuốc valproat trong vòng 3 tháng trước khi thụ thai. Các rối loạn phát triển thần kinh xuất hiện ngay từ khi trẻ còn nhỏ như rối loạn phổ tự kỷ, rối loạn tăng động/giảm chú ý, thiểu năng trí tuệ, rối loạn vận động, rối loạn giao tiếp.

Các dữ liệu cho thấy rằng có khoảng 5 trong số 100 trẻ em bị rối loạn phát triển thần kinh khi có cha điều trị bằng valproate và có khoảng 3 trong số 100 trẻ em bị rối loạn này khi có cha sử dụng lamotrigine hoặc Levetiracetam.

Tuy nhiên, nghiên cứu không đánh giá nguy cơ ở những trẻ em được sinh ra bởi những người đàn ông ngừng sử dụng valproate hơn 3 tháng trước khi thụ thai.

Trẻ em sinh ra bởi những người cha sử dụng valproate trong 3 tháng trước khi thụ thai có nguy cơ thấp hơn với những đứa trẻ sinh ra bởi những người mẹ sử dụng valproate trong thời kỳ mang thai. Ước tính có khoảng 30-40 trong 100 trẻ gặp vấn đề về rối loạn phát triển khi mẹ điều trị bằng valproate trong thời kỳ mang thai.

Dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân nam có một số điểm hạn chế bao gồm:

• Sự khác biệt giữa các nhóm về tình trạng sử dụng thuốc.
• Thời gian theo dõi.

Ủy ban Đánh giá nguy cơ Cảnh giác Dược không xác định được sự gia tăng các rối loạn có phải do sử dụng valproate hay không. Nghiên cứu này cũng không đủ lớn để có thể xác định được rối loạn phát triển thần kinh nào có nguy cơ mắc phải cao hơn.

Tuy nhiên, Ủy ban Đánh giá nguy cơ Cảnh giác Dược cho rằng, cần có những biện pháp phòng ngừa cần thiết để đảm bảo an toàn.

Thông tin dành cho nhân viên y tế:

• Thông báo cho bệnh nhân về những nguy cơ tiềm ẩn có thể xảy ra trong quá trình điều trị.
• Việc điều trị nên được giám sát bởi bác sĩ chuyên khoa.
• Thảo luận với bệnh nhân những biện pháp tránh thai có thể sử dụng trong vòng ít nhất 3 tháng đầu sau khi ngừng điều trị.
• Thông báo cho bệnh nhân lịch thăm khám định kỳ để có những phương pháp điều trị thay thế khi cần thiết.
• Khuyến cáo bệnh nhân nam không nên hiến tinh trùng trong thời gian điều trị và ít nhất 3 tháng sau khi ngừng sử dụng thuốc.

10 Tài liệu tham khảo

1. Chuyên gia Pubchem. Valproate, Pubchem. Truy cập ngày 15 tháng 8 năm 2023.
2. Chuyên gia Drugs. Valproate Prescribing Information , Drugs. Truy cập ngày 15 tháng 8 năm 2023.
3. EMA’s safety committee, Potential risk of neurodevelopmental disorders in children born to men treated with valproate medicines: PRAC recommends precautionary measures, European Medicines Agency. Truy cập ngày 21 tháng 2 năm 2024.