Tacrolimus
Bài viết biên soạn dựa theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022
TACROLIMUS
Tên chung quốc tế: Tacrolimus.
Mã ATC: D11AH01, L04AD02.
Loại thuốc: Thuốc ức chế miễn dịch.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nang: 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg.
Viên nang giải phóng kéo dài: 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg.
Viên nén giải phóng kéo dài: 0,75 mg, 1 mg, 4 mg.
Cốm pha hỗn dịch: 0,2 mg, 1 mg.
Dung dịch pha truyền: 5 mg/ml.
Thuốc mỡ: 0,03%; 0,1%.
2 Dược lực học
Tacrolimus là một macrolid (macrolactam) chiết xuất từ Streptomyces tsukubaensis có tác dụng ức chế miễn dịch. Tacrolimus gắn với một protein nội bào là FKBP-12 với ái lực cao, tạo thành một phức hợp. Phức hợp này có khả năng gắn với calcineurin, một phosphatase hoạt động phụ thuộc vào calci và calmodulin, và ức chế hoạt động của enzym này. Quá trình này có khả năng ngăn chặn sự khử phosphoryl hóa và chuyển đoạn yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NF-AT), yếu tố được cho là khởi động sự phiên mã để tạo thành các lymphokin như interleukin-2, gamma Interferon. Kết quả là ức chế sự hoạt hóa tế bào T.
Tacrolimus đã cho thấy có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho động vật và cho mảnh ghép trên mô hình động vật ghép gan, thận, tủy xương, ruột non và tụy, phổi và khí quản, da, giác mạc, xương sườn.
Trên mô hình động vật, tacrolimus cũng cho thấy khả năng ức chế miễn dịch dịch thể một phần và ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào ở mức độ lớn hơn như ức chế thải ghép, ức chế quá mẫn muộn, viêm khớp do Collagen, viêm não tủy dị ứng trên thực nghiệm, bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ.
3 Dược động học
3.1 Hấp thu
Thuốc hấp thu không hoàn toàn và rất dao động khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khoảng 1 – 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc trên bệnh nhân người lớn ghép thận là 17 ± 10%, ghép gan là 22 ± 6%, ghép tim là 23 ± 9% và ở người tình nguyện khỏe mạnh là 18 + 5%. Trên bệnh nhân trẻ em ghép thận, sinh khả dụng trung bình của thuốc khoảng 20 – 25% (dao động từ 3 – 77%).
Thời điểm uống thuốc so với bữa ăn và thành phần của bữa ăn ảnh hưởng lớn tới tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc. Sau bữa ăn giàu chất béo (848 kcal, 46% chất béo), khi đó AUC và Cmax của thuốc giảm nhiều nhất, giảm lần lượt 37% và 77%. Do đó nên uống thuốc vào cùng thời điểm hàng ngày, có thể cùng hoặc không cùng bữa ăn. Dùng ngoài: Trên người tình nguyện khỏe mạnh, thuốc gần như không hấp thu vào tuần hoàn chung. Ở bệnh nhân viêm da cơ địa (người lớn hoặc trẻ em) dùng dạng mỡ 0,03 -0,1% và trẻ em từ 5 tháng tuổi trở lên dùng dạng mỡ 0,03%, nồng độ thuốc trong máu dưới 1 nanogam/ml.
3.2 Phân bố
Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố hai pha. Khi ở tuần hoàn chung, thuốc gắn mạnh vào hồng cầu, do đó tỷ lệ phân bố trong máu toàn phần và trong huyết tương là khoảng 20 : 1. Trong huyết tương, khoảng 99% tacrolimus liên kết với protein, chủ yếu với Albumin và alpha-1-glycoprotein acid. Thể tích phân bố của thuốc khi ở trạng thái cân bằng dựa vào nồng độ huyết tương là 1300 lít, dựa vào nồng độ trong máu là 47,6 lít.
3.3 Chuyển hóa
Tacrolimus chuyển hóa rất mạnh ở gan qua hệ thống cytochrom P450 CYP3A4 và chuyển hóa đáng kể ở đường tiêu hóa. Đã xác định được một vài chất chuyển hóa; chỉ có một chất chuyển hóa có tác dụng ức chế miễn dịch tương tự tacrolimus nhưng không có trong tuần hoàn chung và không ảnh hưởng đến tác dụng dược lý của thuốc.
3.4 Thải trừ
Độ thanh thải trung bình sau khi tiêm truyền tĩnh mạch tacrolimus lần lượt là 0,040, 0,083 và 0,053 lít/giờ/kg đối với người tình nguyện khỏe mạnh, người lớn ghép thận và người lớn ghép gan. Dưới 1% liều dùng được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu. Đường thải trừ chủ yếu là vào mật dưới dạng hydroxy hóa. Nửa đời thải trừ của thuốc trong máu toàn phần trên người tình nguyện là khoảng 43 giờ. Trên người lớn và trẻ em ghép gan, nửa đời thải trừ trung bình của thuốc lần lượt khoảng 11,7 giờ và 12,4 giờ, ở người lớn ghép thận là 15,6 giờ. Dạng bôi ngoài có nửa đời thải trừ là khoảng 75 giờ ở người lớn và 65 giờ ở trẻ em.
4 Chỉ định
Thuốc tiêm và thuốc uống:
Dự phòng thải ghép ở bệnh nhân người lớn và trẻ em ghép đồng
loài bao gồm ghép thận, ghép gan, ghép tim.
Điều trị thải ghép đồng loài đã kháng trị với các phác đồ ức chế miễn dịch khác cho bệnh nhân người lớn và trẻ em.
Thuốc mỡ:
Điều trị đợt cấp viêm da cơ địa mức độ trung bình đến nặng cho người lớn và trẻ em khi không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp với các phác đồ thông thường như corticoid dạng dùng tại chỗ. Điều trị duy trì viêm da cơ địa mức độ trung bình đến nặng, nhằm ngăn ngừa đợt cấp và kéo dài thời gian bệnh không bùng phát, ở những bệnh nhân có nhiều đợt cấp ( ≥ 4 lần/năm) và đã đáp ứng ban đầu với tacrolimus bôi 2 lần/ngày trong tối đa 6 tuần (hết hoặc gần như hết tổn thương).
5 Chống chỉ định
Mẫn cảm với tacrolimus.
Dùng thuốc tiêm đậm đặc tacrolimus cho người bệnh mẫn cảm với dầu Thầu Dầu polyoxyl 60 hydrogen hóa (HCO-60).
6 Thận trọng
Tacrolimus chỉ nên dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch cho bệnh nhân ghép tạng. Cơ sở điều trị phải có đủ phương tiện xét nghiệm và điều trị hỗ trợ.
Tacrolimus, cũng như các thuốc ức chế miễn dịch khác, làm tăng nguy cơ phát triển u lympho và các u khác đặc biệt là ung thư da. Nguy cơ này chủ yếu liên quan đến liều dùng và thời gian dùng hơn là liên quan đến 1 hoạt chất ức chế miễn dịch cụ thể. Do vậy bệnh nhân cần tránh tiếp xúc với ánh nắng và tia UV.
Tacrolimus, cũng như các thuốc ức chế miễn dịch khác, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và nhiễm trùng cơ hội (nhiễm vi khuẩn, virus, nấm hoặc vi sinh vật đơn bào) như bệnh thận liên quan đến virus polyoma (PVAN) hay bệnh não trắng tiến triển nhiều ổ do virus JC (PML). Các nhiễm khuẩn này có thể dẫn đến các kết cục nghiêm trọng kể cả tử vong. Do vậy cần phải chẩn đoán phân biệt trên những bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch và có suy giảm chức năng gan, thận, hoặc có các triệu chứng trên thần kinh. Đã ghi nhận các ca bất sản hồng cầu trên bệnh nhân dùng tacrolimus, tuy nhiên những bệnh nhân này đều có yếu tố khác gây bất sản hồng cầu như nhiễm parvovirus B19, bệnh nền hoặc thuốc khác dùng cùng.
Đã ghi nhận một số ít ca phì đại tâm thất hoặc phì đại vách ngăn ở những bệnh nhân trẻ em có nồng độ đáy của thuốc cao hơn nhiều so với khuyến cáo, tuy nhiên đa số các ca đều hồi phục. Các yếu tố khác cũng góp phần làm tăng nguy cơ bao gồm: đã có tiền sử bệnh tim, có dùng corticosteroid, tăng huyết áp, suy giảm chức năng gan hoặc thận, nhiễm trùng, quá tải dịch hoặc phù. Do đó cần giám sát chặt chẽ trên bệnh nhân nguy cơ cao, siêu âm tim hoặc điện tâm đồ trước và sau khi ghép (sau 3 tháng, 9 – 12 tháng). Nếu có bất thường cần giảm liều hoặc thay đổi phác đồ.
Tacrolimus có nguy cơ kéo dài khoảng QT và gây ra xoắn đỉnh. Thận trọng trên bệnh nhân nguy cơ cao như tiền sử bản thân hoặc gia đình có QT kéo dài, suy tim sung huyết, loạn nhịp chậm hoặc mất cân bằng điện giải, hoặc khi dùng cùng các thuốc khác cùng làm tăng nguy cơ này.
Nguy cơ thủng Đường tiêu hóa đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng tacrolimus đường uống. Các can thiệp phù hợp (bao gồm cả phẫu thuật) cần được thực hiện ngay.
Tác dụng ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch với vắc xin, do đó sẽ giảm hiệu quả của vắc xin. Tránh dùng vắc xin sống giảm độc lực trong khi dùng thuốc.
Phản ứng phản vệ đã xảy ra khi dùng thuốc đường tĩnh mạch. Phải theo dõi bệnh nhân liên tục trong vòng 30 phút đầu và thường xuyên sau đó trong lúc truyền để xử trí kịp thời.
Tránh để thuốc mỡ tacrolimus tiếp xúc với mắt và niêm mạc. Néu thuốc dính vào mắt và niêm mạc, cần lau và rửa sạch với nước.
Không sử dụng thuốc mỡ tacrolimus trên những bệnh nhân mà hàng rào bảo vệ da đã bị tổn thương: hội chứng Netherton, bệnh vẩy nến tróc vẩy, ban đỏ toàn thân…
7 Thời kỳ mang thai
Dữ liệu trên người cho thấy tacrolimus có thể đi qua nhau thai. Dữ liệu hạn chế trên bệnh nhân cho thấy không tăng nguy cơ ADR trong thai kỳ và quá trình sinh con so với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Tuy nhiên đã có báo cáo về các ca sảy thai tự nhiên. Chi cân nhắc sử dụng thuốc này cho phụ nữ mang thai khi không có thuốc nào an toàn hơn, khi đó cần giám sát chặt chẽ các ADR của thuốc trên trẻ sơ sinh (đặc biệt là ADR trên thận). Có thể có nguy cơ sinh non (dưới 37 tuần) và nguy cơ tăng Kali huyết ở trẻ sơ sinh mặc dù sau đó sẽ dần tự trở lại bình thường.
8 Thời kỳ cho con bú
Tacrolimus có thể vào sữa mẹ. Không loại trừ khả năng gây hại cho trẻ do đó không nên cho con bú trong khi dùng thuốc này.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
9.1 Tacrolimus dùng toàn thân
9.1.1 Rất thường gặp
Nội tiết – chuyển hóa: tình trạng tăng đường huyết, đái tháo đường, tăng kali huyết.
Tâm thần: mất ngủ.
Thần kinh: đau đầu, run.
Tuần hoàn: tăng huyết áp.
Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn.
Thận – tiết niệu: suy giảm chức năng thận.
9.1.2 Thường gặp
Huyết học: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm/tăng bạch cầu, hồng cầu bất thường.
Nội tiết – chuyển hóa: giảm magnesi huyết, giảm phosphat huyết, giảm natri huyết, quá tải dịch, tăng acid uric huyết, nhiễm toan chuyển hóa, bất thường điện giải khác, chán ăn, tăng cân, tăng lipid huyết, tăng triglycerid, tăng cholesterol.
Tâm thần: lo âu, ảo giác, mất phương hướng, trầm cảm, trạng thái buồn chán, rối loạn hoặc bất thường cảm xúc, ác mộng, lú lẫn, rối loạn tâm thần.
Thần kinh: co giật, rối loạn nhận thức, dị cảm hoặc rối loạn cảm giác, bệnh lý thần kinh ngoại vi, chóng mặt, rối loại chữ viết, rối loạn thần kinh.
Mắt: nhìn mờ, sợ ánh sáng, rối loạn thị giác.
Tại: ù tai.
Tuần hoàn: rối loạn mạch vành liên quan đến thiếu máu cục bộ, nhịp tim nhanh, xuất huyết, huyết khối và biến cố do thiếu máu cục bộ, rối loạn mạch máu ngoại biên, rối loạn giảm huyết áp mạch máu.
Hô hấp: khó thở, rối loạn nhu mô phổi, tràn dịch màng phổi, ho, viêm họng, ngạt mũi và viêm mũi.
Tiêu hóa: tình trạng viêm dạ dày ruột, loét và thủng dạ dày ruột, chảy máu dạ dày ruột, viêm và loét miệng, cổ trướng, nôn, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đầy hơi, chướng và căng bụng, phân lỏng, các dấu hiệu bệnh dạ dày ruột.
Gan mật: ứ mật, vàng da, tổn thương tế bào gan và viêm gan, viêm đường mật, bất thường enzym gan và chức năng gan.
Da, mô mềm: ngứa, nổi mẩn, rụng tóc, mụn trứng cá, tăng đổ mồ hôi. Cơ xương: đau khớp, chuột rút cơ, đau chân tay, đau lưng. Thận, tiết niệu: suy thận, suy thận cấp, thiểu niệu, hoại tử ống thận, độc tính trên thận, tiểu tiện bất thường, triệu chứng bàng quang niệu đạo.
Rối loạn toàn thân: suy nhược, sốt, phù, đau và khó chịu, rối loạn cảm nhận thân nhiệt, rối loạn chức năng tạng ghép nguyên phát.
9.1.3 Ít gặp
Huyết học: bệnh đông máu, bất thường xét nghiệm đông máu, cầm máu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, thiếu máu bất sản. Nội tiết chuyển hóa: mất nước, giảm protein huyết, tăng phosphat huyết, hạ đường huyết, giảm cân.
Tâm thần: rối loạn tâm thần.
Thần kinh: hôn mê, xuất huyết và tai biến mạch máu não, tê liệt hoặc liệt nhẹ, bệnh não, bất thường ngôn ngữ, mất trí nhớ. Mắt: đục thủy tinh thể.
Thính giác: giảm nhạy cảm với âm thanh.
Tuần hoàn: loạn nhịp thất và ngừng tim, suy tim, bệnh cơ tim, phì đại tâm thất, rối loạn nhịp trên thất, đánh trống ngực, nhồi máu, huyết khối tĩnh mạch sâu, sốc. Bất thường về điện tâm đồ, nhịp tim, mạch.
Hô hấp: suy hô hấp, rối loạn đường hô hấp, hen suyễn.
Tiêu hóa: viêm tụy cấp hoặc mạn, viêm màng bụng, tăng Amylase huyết, liệt ruột, trào ngược dạ dày – thực quản, giảm chức năng tháo rỗng dạ dày.
Da: viêm da, mẫn cảm ánh sáng.
Cơ – xương: rối loạn về khớp.
Thận: hội chứng huyết tán, tăng urê huyết, vô niệu.
Sinh dục: thống kinh, rong kinh.
Toàn thân: suy đa tạng, triệu chứng giống cúm, cảm thấy quá nóng hoặc quá lạnh, cảm giác nặng ngực, hồi hộp, cảm giác bất thường.
9.1.4 Hiếm gặp
Huyết học: ban xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm prothrombin huyết, bệnh lý huyết khối vi mạch.
Thần kinh: tăng trương lực cơ.
Mắt: mù.
Tại: Điếc thần kinh.
Tim mạch: tràn dịch màng tim.
Hô hấp: hội chứng suy hô hấp cấp.
Tiêu hóa: tắc ruột bán phần, nang giả tụy, suy gan, tắc ống mật.
Da mô mềm: hội chứng lyell.
Toàn thân: khát, ngã, tức ngực, loét niêm mạc.
9.2 Tacrolimus dùng tại chỗ
9.2.1 Rất thường gặp
Kích ứng tại chỗ, ngứa, cảm giác rát bỏng.
9.2.2 Thường gặp
9.2.3 Nhiễm trùng da tại chỗ bao gồm nhiễm Herpes simplex và zona,
viêm nang lông, eczema herperticum.
Nóng, rát, ban đỏ, đau, ngứa tại vị trí bôi.
9.2.4 Ít gặp
Trứng cá.
9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR
Trong đa số các trường hợp gặp độc tính, cần xem xét giám sát nồng độ thuốc trong máu để giảm liều thuốc và áp dụng các biện pháp điều trị triệu chứng. Lưu ý tương tác của các thuốc này với tacrolimus.
Nếu gặp các phản ứng phản vệ khi truyền thuốc, phải ngừng thuốc ngay và kịp thời sử dụng epinephrin, hỗ trợ thở oxygen nếu cần.
10 Liều lượng và cách dùng
10.1 Đường toàn thân
10.1.1 Cách dùng
Nếu bệnh nhân uống được, nên dùng thuốc đường uống. Nên uống thuốc vào lúc đói, 1 giờ trước khi ăn hoặc 2 – 3 giờ sau khi ăn để hấp thu thuốc tối đa. Một số chế phẩm thuốc có thể được uống cùng với bữa ăn. Nhưng quan trọng nhất là cần dùng vào một thời điểm thống nhất giữa các ngày. Không nên chuyển đổi giữa các dạng chế phẩm cùng đường dùng để có thể duy trì nồng độ thuốc ổn định. Cũng có thể mở viên nang thường pha với nước hoặc dùng dạng cốm pha hỗn dịch nếu phải đưa qua xông mũi dạ dày. Cốm pha vào nước với tỷ lệ 1 mg thuốc trong 2 ml nước (không quá 50 ml) và phải được dùng ngay sau khi pha. Bệnh nhân cũng có thể uống trực tiếp hỗn dịch thuốc. Cốc dùng để đựng hỗn dịch thuốc cần được tráng lại 1 lần bằng nước với thể tích bằng thể tịch pha thuốc và cho bệnh nhân uống.
Ở bệnh nhân không dùng được đường uống, có thể khởi đầu dùng thuốc bằng đường truyền tĩnh mạch liên tục. Thuốc cần được pha loãng bằng dung môi phù hợp đến nồng độ khoảng 0,004 – 0,100 mg/ml. Thể tích truyền trong 24 giờ nên nằm trong khoảng 20 – 500 ml. Nên chuyển sang dùng thuốc đường uống ngay khi có thể, không nên dùng đường truyền quá 7 ngày. Thời điểm bắt đầu dùng thuốc đường uống là sau khi kết thúc truyền 8 – 12 giờ.
10.1.2 Liều dùng
Liều khuyến cáo dưới đây chỉ là gợi ý cho liều khởi đầu. Liều dùng của thuốc phải được dựa vào đánh giá về đáp ứng lâm sàng và mức độ dung nạp thuốc của bệnh nhân dưới sự hỗ trợ của giám sát nồng độ thuốc trong máu.
Liều khởi đầu của tacrolimus không nên dùng sớm hơn 6 giờ sau khi ghép tim hoặc gan. Ở bệnh nhân ghép thận, liều đầu tiên có thể dùng trong khoảng 24 giờ nhưng nên đợi đến khi chức năng thận của bệnh nhân hồi phục.
Ở người lớn, dùng đường uống, dự phòng thải ghép gan dùng liều 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày, dự phòng thải ghép thận: 0,2 – 0,3 mg/kg/ ngày, phòng thải ghép tim: 0,075 mg/kg/ngày; uống 2 lần/ngày, cách nhau 12 giờ với viên nang. Viên nang giải phóng kéo dài dùng với liều như trên, 1 lần/ngày cho dự phòng thải ghép thận, gan. Viên nén giải phóng kéo dài dự phòng thải ghép thận dùng liều 0,17 mg/kg/ngày, dự phòng thải ghép gan dùng liều 0,11 – 0,13 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày.
Ở người lớn, dùng đường truyền, dự phòng thải ghép gan dùng liều 0,01 – 0,05 mg/kg/ngày, dự phòng thải ghép thận dùng liều 0,03 – 0,05 mg/kg/ngày, dự phòng thải ghép tim: 0,01 – 0,02 mg/kg/ngày; truyền liên tục 24 giờ.
Ở trẻ em, dùng đường uống, dự phòng thải ghép thận dùng liều 0,3 mg/kg/ngày, viên nang hoặc cốm pha hỗn dịch, chia 2 lần/ngày, uống cách nhau 12 giờ. Với dự phòng thải ghép gan, dùng liều 0,15 mg/kg/ngày với viên nang hoặc liều 0,2 mg/kg/ngày với dạng cốm pha hỗn dịch, uống 2 lần/ngày cách nhau 12 giờ. Với dự phòng thải ghép tim đã được dùng thuốc kháng thể để cảm ứng miễn dịch, liều khởi đầu là 0,1 – 0,3 mg/kg/ngày. Hoặc khi chuyển từ đường tiêm sang uống, dùng liều 0,3 mg/kg/ngày. Dùng viên nang thường hoặc cốm pha hỗn dịch, chia 2 lần/ngày uống cách nhau 12 giờ.
Ở trẻ em, liều dùng qua đường truyền tĩnh mạch để dự phòng thải ghép gan: 0,05 mg/kg/ngày; dự phòng thải ghép thận: 0,075 – 0,100 mg/kg/ngày, dự phòng thải ghép tim: 0,03 – 0,05 mg/kg/ngày; truyền liên tục 24 giờ.
Điều trị thải ghép gan, thận, tim ở người lớn và trẻ em, có thể dùng tăng liều cao hơn so với liều ở trên nhưng cần giám sát chặt chẽ và giảm liều khi gặp độc tính.
Điều trị thải ghép tim khi chuyển từ thuốc khác sang, liều dùng ở người lớn: 0,15 mg/kg/ngày, ở trẻ em: 0,2 – 0,3 mg/kg/ngày; uống 2 lần/ngày cách nhau 12 giờ với viên thường, người lớn có thể dùng 1 lần với viên nang giải phóng kéo dài.
Điều trị thải ghép phổi, tụy hoặc ruột có ít dữ liệu từ nghiên cứu lâm sàng tiến cứu. Liều cho bệnh nhân ghép phổi là 0,10 – 0,15 mg/kg/ngày, ghép tụy: 0,2 mg/kg/ngày, ghép ruột: 0,3 mg/kg/ngày. Dùng viên nang, uống 2 lần/ngày cách nhau 12 giờ.
Bệnh nhân suy thận có ghép tim hoặc gan, dùng liều ở ngưỡng dưới trong khoảng khuyến cáo thậm chí dưới ngưỡng khuyến cáo để tránh độc tính trên thận. Trên bệnh nhân ghép thận, việc dùng
tacrolimus nên đợi đến khi chức năng thận có dấu hiệu phục hồi. Bệnh nhân suy gan nặng (điểm Child Pugh ≥ 10), bệnh nhân ghép gan có suy gan sau ghép có thể phải dùng liều thấp hơn. Cần giám sát chặt chẽ nồng độ thuốc.
Giám sát nồng độ thuốc trong máu: nguy cơ độc tính, thất bại điều trị liên quan đến nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy đa số bệnh nhân được kiểm soát tốt nếu nồng độ đáy duy trì dưới 20 ng/ml. Trong thực hành, nồng độ đáy trong máu toàn phần ở giai đoạn sớm sau ghép của bệnh ghép gan thường trong khoảng 5 – 20 nanogam/ml, ghép thận hoặc tim trong khoảng 10 – 20 nanogam/ml. Sau đó, ở giai đoạn duy trì nồng độ đáy của thuốc trong máu thường nằm trong khoảng 5 – 15 nanogam/ml.
Thời điểm lấy máu để đo nồng độ là cuối của liều trước và chuẩn bị dùng liều kế tiếp. Tần suất giám sát phụ thuộc vào nhu cầu làm sàng, như giai đoạn mới ghép các chức năng tạng thay đổi, hoặc khi thêm hoặc bớt các thuốc ảnh hưởng đến nồng độ tacrolimus, khi chỉnh liều thuốc. Tacrolimus có nửa đời thải trừ kéo dài, nên có thể sau vài ngày điều chỉnh liều nồng độ thuốc mới thay đổi. Thông thường ở giai đoạn mới ghép xong, giám sát nồng độ thuốc 2 lần/tuần sau đó định kỳ giám sát. Các phương pháp miễn dịch có thể dùng để đo nồng độ thuốc; cần thận trọng và cân nhắc xem xét phương pháp đo khi so sánh kết quả của bệnh nhân với các kết quả trong các nghiên cứu.
10.2 Dùng tại chỗ
Cách dùng: Bôi một lớp thuốc mỏng lên vùng da bị bệnh ở bất cứ vị trí nào trên cơ thể ngoại trừ vùng niêm mạc.
Đợt cấp bệnh viêm da cơ địa: Dùng thuốc trong thời gian ngắn hoặc ngắt quãng trong thời gian dài. Không nên dùng liên tục kéo dài. Ở người lớn và trẻ em trên 16 tuổi: bôi thuốc mỡ 0,1% 2 lần/ ngày cho đến khi hết triệu chứng. Thông thường trong khoảng 1 tuần sau điều trị đã thấy bệnh thuyên giảm. Có thể giảm số lần bôi hoặc dùng dạng 0,03% nếu đáp ứng tốt. Nếu sau khi điều trị 2 tuần không đỡ, cần chọn liệu pháp điều trị khác. Ở trẻ em 2 – 16 tuổi: Bôi thuốc mỡ 0,03% 2 lần/ngày.
Điều trị duy trì viêm da cơ địa: Người lớn và trẻ em từ 16 tuổi trở lên dùng thuốc mỡ 0,1%, bôi 1 lần/ngày và 2 lần/tuần, bôi lên vùng da thường bị bệnh. Ở trẻ em 2 – 16 tuổi dùng dạng mỡ 0,03%. Sau 12 tháng cần đánh giá lại việc tiếp tục điều trị duy trì do không có dữ liệu về an toàn kéo dài quá 12 tháng.
Khi có dấu hiệu của đợt cấp, bắt đầu lại chế độ liều bôi 2 lần/ngày.
11 Tương tác thuốc
11.1 Tương tác thuốc trên chuyển hóa
Các thuốc ảnh hưởng đến hoạt động của enzym CYP3A4 ở gan hoặc ở thành ruột sẽ ảnh hưởng đến chuyển hóa của tacrolimus. Do đó phải giám sát chặt chẽ nồng độ tacrolimus và các ADR khi dùng đồng thời với các thuốc đó.
11.2 Thuốc ức chế chuyển hóa
Các thuốc này có thể làm tăng nồng độ của tacrolimus. Thuốc tương tác mạnh như ketoconazol, fluconazol, itraconazol Voriconazole và isavuconalzol, Erythromycin, thuốc ức chế Protease điều trị HIV (ritonavir, nelfinavir, saquinavir), ức chế protease điều trị HCV (telaprevir, boceprevir, phối hợp của ombitasvir và paritaprevir với ritonavir, khi dùng cùng hoặc không cùng với dasabuvir), thuốc kháng virus letermovir, thuốc tăng cường dược động học cobicistat, thuốc ức chế tyrosin kinase như Nilotinib, imatinib. Việc dùng đồng thời với các thuốc này gần như đều cần giảm liều tacrolimus. Thuốc tương tác yếu hơn nhu clotrimazol, Clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, Diltiazem, Verapamil, amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, omeprazol, nefazodon và thuốc thảo dược có dịch chiết của Schisandra sphenanthera.
Nước Bưởi chùm làm tăng nồng độ tacrolimus.
Lansoprazol và ciclosporin có khả năng ức chế quá trình chuyển hóa qua CYP3A4 của tacrolimus và có thể làm tăng nồng độ tacrolimus.
Các thuốc có ái lực cao với protein huyết tương có khả năng làm tăng nồng độ tacrolimus như NSAID, thuốc chống đông đường uống, thuốc điều trị đái tháo đường đường uống.
11.3 Các thuốc cảm ứng gây tăng chuyển hóa
Các thuốc làm giảm nồng độ tacrolimus một cách có ý nghĩa lâm sàng và cần điều chỉnh tăng liều tacrolimus: Rifampicin, Phenytoin, cỏ St. John, Phenobarbital. Liều duy trì của corticosteroid cũng làm giảm nồng độ tacrolimus.
Liều cao của prednisolon hoặc methylprednisolon cũng có nguy cơ làm tăng hoặc giảm nồng độ tacrolimus.
Carbamazepin, metamizol và Isoniazid có nguy cơ giảm nồng độ tacrolimus.
11.4 Ảnh hưởng của tacrolimus đến các thuốc dùng cùng
Các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4 có thể bị ảnh hưởng, ví dụ nửa đời thải trừ của cyclosporin bị kéo dài hơn khi dùng cùng tacrolimus, do đó không nên phối hợp 2 thuốc này; tăng nồng độ của phenytoin, thuốc tránh thai đường uống.
Dữ liệu trên động vật cho thấy tacrolimus làm giảm thanh thải, tăng nửa đời thải trừ của pentobarbital và phenazon.
Tacrolimus tương tác với các thuốc aminoglycosid, gyrase inhibitor, Vancomycin, sulfamethoxazol + Trimethoprim, NSAID, Ganciclovir hoặc Acyclovir làm tăng độc tính trên thận. Tacrolimus tương tác với các thuốc amphotericin B và Ibuprofen, làm tăng độc tính trên thận.
Tương tác với các thuốc bổ sung kali hoặc lợi tiểu giữ kali làm tăng kali huyết. Tránh dùng cùng với các thuốc này.
Tacrolimus ảnh hưởng tới đáp ứng miễn dịch, vì vậy tiêm vắc xin trong khi dùng thuốc này sẽ kém hiệu quả. Tránh dùng vắc xin sống giảm độc lực.
12 Tương kỵ
Tacrolimus không ổn định trong môi trường kiềm, không được trộn dung dịch tiêm truyền tacrolimus với các dung dịch khác có pH ≥ 9 (ví dụ ganciclovir hoặc acyclovir).
Tacrolimus bị hấp thụ bởi Nhựa PVC, do vậy không dùng ống, xylanh hoặc thiết bị chứa PVC để pha chế và đựng dịch truyền chứa tacrolimus.
13 Quá liều và xử trí
13.1 Triệu chứng
Có ít dữ liệu liên quan đến quá liều tacrolimus. Quá liều tới 30 lần liều thông thường đã được ghi nhận. Hầu hết các ca không có triệu chứng và tất cả đều hồi phục không để lại di chứng. Quá liều cấp tính có thể dẫn đến các ADR của thuốc.
13.2 Xử trí
Dựa vào đặc tính tan ít trong nước và tỷ lệ lớn liên kết protein huyết tương và hồng cầu nên không thể lọc được thuốc ở bất cứ mức độ nào. Chưa có kinh nghiệm trong việc xử lí bằng lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt. Cho uống than hoạt đã được dùng cho vài trường hợp ngộ độc cấp. Cần điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng cho tất cả các ca bị quá liều tacrolimus.
Cập nhật lần cuối: 2020