Sildenafil
Bài viết biên soạn theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022
SILDENAFIL CITRAT
Tên chung quốc tế: Sildenafil citrate.
Mã ATC: G04BE03.
Loại thuốc: Thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch tiêm: 0,8 mg/ml (10 mg/12,5 ml).
Bột pha hỗn dịch: 10 mg/ml.
Viên nén bao phim: 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg.
2 Dược lực học
Sildenafil là một thuốc ức chế chọn lọc phosphodiesterase typ 5 (PDE-5) được dùng để điều trị loạn chức năng cương dương vật và tăng huyết áp động mạch phổi. PDE-5 được thấy trong cơ trơn mạch phổi, cơ trơn mạch máu và nội tạng, thể hang và tiểu cầu. PDE-5 có tác dụng thoái biến guanosin monophosphat vòng (cGMP). Bình thường, oxyd nitric hoạt hóa enzym guanylat cyclase, enzym này làm tăng nồng độ cGMP; cGMP gây giãn cơ trơn. Sildenafil ức chế PDE-5 làm tăng nồng độ cGMP ở tế bào.
Nồng độ cGMP tăng lên làm tăng sự giãn cơ trơn mạch máu, đặc biệt trong phổi, ở đó PDE-5 có ở nồng độ cao. Ở bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi, sildenafil gây giãn hệ mạch ở phổi và gây giãn với mức độ ít hơn hệ mạch ở đại tuần hoàn. Trên lâm sàng, thuốc làm giảm áp suất động mạch phổi và làm tăng khả năng gắng sức của các bệnh nhân này.
Ở bệnh nhân có loạn chức năng cương dương vật, sildenafil không trực tiếp gây cương dương vật, nhưng tác động đến đáp ứng với kích thích tình dục. Bình thường oxyd nitric được giải phóng trong thể hang khi có sự kích thích tình dục. Khi đó, oxyd nitric hoạt hóa enzym guanylat cyclase, chất này làm tăng mức cGMP, cGMP gây giãn cơ trơn và để cho máu chảy vào thể hang gây cương. Sildenafil làm tăng tác dụng của oxyd nitric do ức chế PDE-5 và làm tăng mức cGMP trong thể hang. Với các liều được khuyến cáo, sildenafil không có tác dụng trên sự cương khi không có kích thích tình dục.
3 Dược động học
3.1 Hấp thu
Thuốc uống hấp thu nhanh. Thức ăn làm tăng Tmax, giảm AUC, giảm Cmax.
3.2 Phân bố
Sildenafil được phân bố trong các mô. V toàn phần ở trẻ sơ sinh là 22,4 lít, Vd trạng thái ổn định ở người lớn là 105 lít. Gắn kết với protein:
Trẻ sơ sinh: Sildenafil: 93,9 ± 2,5%; chất chuyển hóa N-desmethyl: 92 ± 3%.
Người lớn: Sildenafil và chất chuyển hóa N-desmethyl: khoảng 96%.
3.3 Chuyển hóa
Ở gan, thuốc chuyển hóa thông qua isoenzym của cytochrom P450 CYP3A4 (đường chủ yếu) và CYP2C9 (đường thứ yếu). Chất chuyển hóa chủ yếu (desmethylsildenafil) được tạo thành qua quá trình N-desmethyl hóa và có hoạt tính bằng 50% của sildenafil.
Sinh khả dụng đường uống trung bình là 41% (25 – 63%); có thể cao hơn ở bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi so với ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Ghi chú: Một liều 10 mg thuốc tiêm sildenafil được dự đoán có tác dụng bằng một liều uống 20 mg sildenafil (tính đến cả thuốc gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính).
Nửa đời thải trừ (cuối cùng) của sildenafil và chất chuyển hóa có hoạt tính N-desmethyl là 4 giờ.
Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết thanh đường uống, lúc đói là 30 – 120 phút (trung bình 60 phút); chậm lại 60 phút với bữa ăn có nhiều mỡ.
3.4 Thải trừ
Được thải trừ dưới dạng chất chuyển hóa; 80% của liều được thải trừ trong phân, 13% trong nước tiểu.
Ở bệnh nhân đặc biệt: Ở bệnh nhân xơ gan nhẹ và trung bình: Sự thanh thải giảm làm tăng AUC (85%) và Cmax (47%). Ở bệnh nhân suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút): Sự thanh thải giảm làm tăng AUC (100%) và Cmax (88%). Sự thanh thải của chất chuyển hóa có hoạt tính N-desmethyl giảm ở bệnh nhân suy thận nặng. Chỉ định
Sildenafil viên 25 mg, 50 mg, 100 mg: Được sử dụng để điều trị loạn chức năng cương dương vật.
Sildenafil dung dịch tiêm (10 mg/12,5 ml), bột pha hỗn dịch (10 mg/ml), viên (20 mg) được sử dụng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi nhóm II và III theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới để cải thiện khả năng gắng sức) ở người lớn bị tăng huyết áp động mạch phổi nguyên phát và tăng huyết áp động mạch phổi liên đến bệnh mô liên kết.
Sildenafil bột pha hỗn dịch hàm lượng (10 mg/ml), viên (20 mg): Được sử dụng để điều trị tăng áp lực động mạch phổi ở trẻ từ 1 – 17 tuổi.
4 Chống chỉ định
Người có tiền sử quá mẫn với sildenafil.
Không sử dụng sildenafil đồng thời với các nitrat hữu cơ (như Nitroglycerin, Isosorbid dinitrat) ở bất cứ dạng nào (vì làm tăng tác dụng hạ huyết áp), dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir), dùng cùng các chất ức chế PDE-5 bao gồm cả sildenafil và các chất kích ứng guanylate cyclase như riociguat (vì làm tăng nguy cơ hạ huyết áp triệu chứng). Chống chỉ định ở bệnh nhân mất thị lực một bên mắt do chứng mù NAION (nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy – bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ vùng trước không do nguyên nhân động mạch), liên quan hoặc không liên quan đến việc có dùng chất ức chế PGE-5 trước đó.
Chống chỉ định ở người có tiền sử đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim, hạ huyết áp nghiêm trọng (huyết áp < 90/50 mmHg), suy gan nặng.
5 Thận trọng
Thận trọng ở bệnh nhân suy thận nặng. Nếu sử dụng cần phải giảm liều. Cũng cần phải thận trọng ở bệnh nhân có biến dạng giải phẫu dương vật (như dương vật gấp khúc, xơ hóa thể hang, bệnh Peyronie) hoặc các bệnh dễ gây cương đau dương vật (như bệnh thiếu máu tế bào hình liềm, bệnh đa u tủy, bệnh bạch cầu). Trong trường hợp cương dương vật kéo dài (trong hơn 4 giờ), bệnh nhân phải tìm sự hỗ trợ về y tế, vì tổn thương mô dương vật và mất vĩnh viễn khả năng giao cấu có thể xảy ra.
Khuyên bệnh nhân hãy ngừng sử dụng sildenafil và liên hệ với bác sĩ khi đột ngột mất thị giác và thính giác. Không dùng sildenafil cho bệnh nhân bị mất thị giác ở một mắt gây bởi bệnh thần kinh thị giác trước do thiếu máu cục bộ không do viêm động mạch, không kể bệnh đó có liên quan với việc trước đây có dùng thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 hay không.
Sildenafil dùng không an toàn ở bệnh nhân suy gan nặng, có rối loạn chảy máu, loét dạ dày, loét tá tràng hoạt động, giảm huyết áp, tăng huyết áp, có tiền sử đột quỵ mới đây, nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp tim đe dọa sự sống, đau thắt ngực không ổn định, suy hoặc rối loạn về võng mạc như viêm võng mạc sắc tố (trong đó một số ít bệnh nhân có rối loạn di truyền về phosphodiesterase võng mạc). Không dùng sildenafil cho các nhóm bệnh nhân này. Bệnh nhân thấy chóng mặt hoặc rối loạn thị giác khi dùng sildenafil không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm. Không khuyến cáo dùng sildenafil cho bệnh nhân có thoái hóa võng mạc di truyền như viêm võng mạc sắc tố do một số ít bệnh nhân này có rối loạn gen phosphodiesterase võng mạc. Cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân có bệnh mắc kèm dẫn đến dễ bị tác dụng phụ giãn mạch vừa và nhẹ của sildenafil như các bệnh nhân hạ huyết áp, bệnh nhân mất dịch, tắc nghẽn thất trái nặng hoặc rối loạn chức năng tự động.
Trong các dữ liệu sau khi đưa ra thị trường của sildenafil ở bệnh nhân rối loạn cương dương, đã có các báo cáo về các biến cố tim mạch nghiêm trọng bao gồm: nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, ngừng tim đột ngột, loạn nhịp thất, xuất huyết não, cơn thiếu máu cơ tim nhẹ, tăng huyết áp, hạ huyết áp. Hầu hết các bệnh nhân xảy ra biến cố có yếu tố nguy cơ tim mạch. Các biến cố này xảy ra trong hoặc ngay sau khi dùng sildenafil mà không có hoạt động tình dục.
Không nên dùng sildenafil ở bệnh nhân tăng áp lực phổi thứ phát có thiếu máu hồng cầu liềm do đã có báo cáo về cơn tắc mạch ở bệnh nhân thiếu máu hồng cầu liềm trong các nghiên cứu lâm sàng. Thận trọng khi dùng sildenafil ở bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn alpha do có thể gây hạ huyết áp triệu chứng theo từng cá thể nhạy cảm. Để giảm khả năng hạ huyết áp tư thế, cần duy trì huyết động ổn định ở bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn alpha trước khi dùng sildenafil. Sildenafil gây tăng tác dụng chống kết tập tiểu cầu của natri nitroprussid in vitro nên chỉ dùng sildenafil ở bệnh nhân có rối loạn đông máu khi lợi ích lớn hơn hẳn nguy cơ.
Khi dùng sildenafil ở bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi đang dùng thuốc đối kháng vitamin K có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt là bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi thứ phát do bệnh về mô liên kết.
Có thể xảy ra phù phổi ở bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi dùng sildenafil, cần theo dõi khả năng bệnh tắc mạch chi.
6 Thời kỳ mang thai
Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm chứng tốt ở phụ nữ mang thai nên không dùng sildenafil cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai. Phụ nữ bị tăng huyết áp động mạch phổi cần thông báo cho bác sĩ biết nếu họ dự kiến mang thai hoặc cho con bú trước khi dùng thuốc.
7 Thời kỳ cho con bú
Không biết sildenafil có bài tiết trong sữa người hay không nên phải sử dụng thận trọng ở phụ nữ cho con bú.
8 Tác dụng không mong muốn (ADR)
8.1 Thường gặp
TKTW: nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, lo âu, choáng váng, sốt.
Tim mạch: nóng bừng.
Hô hấp: chảy máu cam, sung huyết mũi.
Tiêu hóa: khó tiêu, tiêu chảy, nôn.
Mắt: nhìn mờ, sợ ánh sáng, loạn sắc thị, không phân biệt được xanh/xanh lá cây, kích thích mắt, đau mắt, đỏ mắt.
8.2 Hiếm gặp
TKTW: mất trí nhớ, trầm cảm, nhức nửa đầu, đau dây thần kinh, cơn động kinh, sốc, ngất, huyết khối não, chảy máu mạch não, xuất huyết trong não, xuất huyết dưới màng nhện.
Tim mạch: đau thắt ngực, nghẽn dẫn truyền nhĩ – thất, ngừng tim, bệnh cơ tim, suy tim, tăng huyết áp, giảm huyết áp, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, đánh trống ngực, hạ huyết áp tư thế, nhịp tim nhanh, loạn nhịp tâm thất.
Hô hấp: hen, xuất huyết phổi.
Tiêu hóa: viêm ruột kết, khó nuốt, xuất huyết trực tràng, viêm miệng.
Miễn dịch dị ứng: phản ứng quá mẫn, phản ứng dị ứng.
Da: phù, viêm da tróc.
Sinh dục – tiết niệu: viêm bàng quang, huyết niệu, cương đau dương vật, đái dầm.
Nội tiết – chuyển hóa: tăng/giảm Glucose huyết, tăng natri huyết, tăng acid uric huyết.
Thần kinh – cơ và xương: bệnh gút, nhược cơ, đứt gân.
Huyết học: thiếu máu, giảm bạch cầu, tế bào hình liềm.
Mắt: đục thủy tinh thể, chảy máu mắt, tăng nhãn áp, giãn đồng tử, bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ không viêm động mạch, bệnh mạch hoặc xuất huyết võng mạc, mất trường nhìn, bong/kéo dãn thể thủy tinh.
Tai: giảm thính giác, mất thính giác.
8.3 Chưa xác định được tần suất
Tiêu hóa: viêm dạ dày.
Da: ban, ban đỏ, rụng tóc lông.
Sinh dục – tiết niệu: nhiễm khuẩn đường tiết niệu, to vú đàn ông.
Thần kinh – cơ và xương: đau cơ, dị cảm, đau các chi, đau lưng.
Hô hấp: khó thở, ho, viêm mũi, viêm xoang, viêm phế quản.
Khác: viêm mô tế bào.
9 Liều lượng và cách dùng
9.1 Cách dùng
Sildenafil được dùng uống hoặc tiêm tĩnh mạch dưới dạng muối citrat, hàm lượng và liều lượng được tính theo sildenafil; 14 mg sildenafil citrat tương đương với khoảng 10 mg sildenafil.
9.2 Liều dùng
Loạn chức năng cương dương vật: Uống với một liều 50 mg khoảng 1 giờ trước khi giao hợp. Có thể tăng hoặc giảm liều tùy theo đáp ứng. Liều tối đa được khuyến cáo là 100 mg, không được dùng sildenafil nhiều hơn một lần trong 24 giờ.
Một liều ban đầu 25 mg được khuyên dùng đối với bệnh nhân trên 65 tuổi.
Một liều ban đầu không hơn 25 mg mỗi ngày được khuyên dùng ở người bệnh uống sildenafil đồng thời với các thuốc ức chế isoenzym của cytochrom P450 CYP3A4, bao gồm một số thuốc kháng sinh macrolid (như erythromycin), thuốc chống nấm azol và một số thuốc kháng retrovirus.
Ở người bệnh được ổn định với liệu pháp sử dụng thuốc chẹn alpha, nên cân nhắc dùng một liều sildenafil ban đầu 25 mg. Tăng huyết áp động mạch phổi:
Người lớn: Để cải thiện khả năng luyện tập, sildenafil được dùng uống với liều 20 mg/lần, ngày 3 lần. Hoặc cũng có thể dùng sildenafil tiêm tĩnh mạch với liều 10 mg/lần, ngày 3 lần nếu không thể uống.
Trẻ em 1 – 17 tuổi, cân nặng ≤ 20 kg: 10 mg (1ml hỗn dịch)/lần, ngày 3 lần; cân nặng > 20 kg: 20 mg/lần, ngày 3 lần (2 ml hỗn dịch). Không dùng liều cao hơn liều này cho trẻ em tăng áp lực động mạch phổi.
Không dùng sildenafil trong tăng huyết áp động mạch phổi với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazol, itraconazol và ritonavir; khi dùng với các thuốc ức chế CYP3A4 với độ mạnh kém hơn thì cần phải giảm liều sildenafil. Nên cân nhắc giảm liều uống xuống 20 mg/lần, ngày 2 lần, hoặc liều tiêm tĩnh mạch xuống 10 mg/lần, ngày 2 lần ở bệnh nhân dùng sildenafil với các thuốc ức chế CYP3A4 có độ mạnh trung bình như Erythromycin hoặc saquinavir. Giảm liều uống xuống 20 mg/lần, ngày một lần, hoặc liều tiêm tĩnh mạch xuống 10 mg/lần, ngày một lần cho bệnh nhân dùng sildenafil với các thuốc ức chế CYP3A4 tương đối mạnh hơn như Clarithromycin, telithromycin và nefazodon.
Bệnh nhân suy gan: Không dùng sildenafil ở bệnh nhân suy gan nặng. Trong loạn chức năng cương dương vật, dùng một liều uống ban đầu 25 mg cho bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Trong tăng huyết áp động mạch phổi, không cần điều chỉnh liều ban đầu cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc vừa.
Bệnh nhân suy thận: Đối với bệnh nhân loạn chức năng cương dương vật và Clcr < 30 ml/phút, cân nhắc dùng một liều uống ban đầu 25 mg vì tác dụng của thuốc có thể kéo dài và tăng lên, đặc biệt khi phối hợp với thuốc làm giảm huyết áp. Trong trường hợp tăng huyết áp động mạch phổi, không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận, kể cả suy thận nặng.
10 Tương tác thuốc
Sildenafil hoặc các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 khác có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các nitrat hữu cơ và do đó bị chống chỉ định ở bệnh nhân đang dùng các thuốc này.
Sildenafil cũng làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nicorandril nên tránh dùng đồng thời.
Hạ huyết áp triệu chứng cũng có thể xảy ra khi dùng các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 cùng với các thuốc chẹn alpha. Nói chung, bệnh nhân phải được ổn định bằng trị liệu với thuốc chẹn alpha trước khi bắt đầu điều trị với thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 với một liều thấp và được điều chỉnh tùy theo đáp ứng.
Các thuốc ức chế isoenzym của cytochrom P450 CYP3A4 như cimetidin, delavirdin, erythromycin, itraconazol và ketoconazol có thể làm giảm sự thanh thải của các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5, nên cần phải giảm liều các thuốc này. Nồng độ trong huyết tương của các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 được tăng lên đáng kể bởi các thuốc ức chế HIV- Protease và đặc biệt khi áp dụng các chế độ ăn uống điều dưỡng được tăng cường bởi ritonavir. Tránh các sự kết hợp như vậy trừ khi thật cần thiết.
Tránh dùng nước Bưởi chùm (grapefruit) cùng với sildenafil hoặc các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 khác vì nước bưởi có thể làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc này. Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 như Rifampicin, có thể làm giảm nồng độ huyết tương của các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5. Bosentan cũng làm giảm nồng độ huyết tương của sildenafil.
11 Tương kỵ
Sildenafil chỉ tương hợp với các dung dịch glucose 5%, Natri clorid 0,9%, ringer lactat, glucose 5%/natri clorid 0,45%, glucose 5%/ ringer lactated, glucose 5%/kali clorid 20 mEq. Ngoài ra không được pha trộn với bất kỳ dung dịch nào khác.
12 Quá liều và xử trí
Hiện nay có ít thông tin và kinh nghiệm về quá liều sildenafil.
12.1 Triệu chứng
Có thể gây tăng các ADR thường gặp.
12.2 Xử trí
Điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng. Đối với cơn hạ huyết áp nặng, cần đặt bệnh nhân ở tư thế Trendelenburg (nằm đầu dốc), hồi sức bằng truyền dịch, sử dụng thận trọng một thuốc chủ vận alpha-adrenergic tiêm tĩnh mạch (như phenylephrin), sử dụng một thuốc chủ vận kết hợp alpha- và beta-adrenergic (norepinephrin) để hỗ trợ huyết áp (mặc dù một hội chứng thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính có thể xảy ra hoặc nặng lên). Cơn hạ huyết áp do sử dụng thiếu thận trọng sildenafil và một thuốc nitrat/nitrit được điều trị một cách tương tự.
Cập nhật lần cuối: 2018