Sacubitril

Sacubitril là thuốc ức chế neprilysin được sử dụng kết hợp với Valsartan có tác dụng điều trị suy tim có triệu chứng ở bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thu. Khi phối hợp 2 hoạt chất trên với liều thích hợp, thuốc được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch và giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim. Trong bài viết này, Thuốc Gia Đình xin gửi đến bạn đọc những thông tin về hoạt chất Sacubitril.

1 Sacubitril là thuốc gì?

Sacubitril là một chất ức chế neprilysin tiền thuốc được sử dụng kết hợp với Valsartan để giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn tính (NYHA Class II-IV) và giảm phân suất tống máu. Nó đã được FDA chấp thuận sau khi được cấp trạng thái xem xét ưu tiên vào ngày 7 tháng 7 năm 2015.

Chất chuyển hóa có hoạt tính của Sacubitril, LBQ657 ức chế neprilysin, một endpeptidase trung tính thường phân cắt các peptide bài niệu tự nhiên như peptide natriuretic nhĩ (ANP), peptide natriuretic não (BNP) và peptide natriuretic loại c (CNP). ANP và BNP được giải phóng dưới áp lực của tâm nhĩ và tâm thất, kích hoạt các thụ thể ở hạ lưu dẫn đến giãn mạch, bài niệu natri và lợi tiểu. Trong điều kiện bình thường, neprilysin phá vỡ các peptide giãn mạch khác và cả các chất co mạch như angiotensin I và II, endthelin-1 và peptide amyloid beta-protein. Do đó, sự ức chế neprilysin dẫn đến giảm sự phân hủy và tăng nồng độ các peptide natriuretic nội sinh bên cạnh việc tăng nồng độ các hormone co mạch như angiotensin II.

1.1 Danh pháp

Tên chung quốc tế: Sacubitril.

Tên danh pháp theo IUPAC: Axit 4-[[(2 S ,4 R )-5-etoxy-4-metyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic.

Nhóm thuốc: Thuốc Salcubitril thuộc nhóm thuốc hạ huyết áp, thuốc tác động lên hệ angiotensin.

1.2 Đặc điểm hoạt chất Sacubitril

Công thức phân tử: C₂₄H₂₉NO₅

Trạng thái: Sacubitril có dạng bột kết tinh màu trắng đến gần như trắng. Thường được phối hợp với valsartan ở dạng bột rắn đa hình, màu trắng.

2 Tác dụng dược lý

2.1 Dược lực học

Nghiên cứu có đối chứng với valsartan kéo dài 7 ngày ở những bệnh nhân có phân suất tống máu giảm (HFrEF), sử dụng Sacubitril/Valsartan dẫn đến sự gia tăng natriuresis không bền vững đáng kể, tăng cGMP trong nước tiểu và giảm MR-proANP và NT- trong huyết tương proBNP so với valsartan. Trong một nghiên cứu kéo dài 21 ngày ở bệnh nhân HFrEF, nó làm tăng đáng kể ANP và cGMP trong nước tiểu và cGMP trong huyết tương, đồng thời làm giảm NT-proBNP, aldosterone và endthelin-1 trong huyết tương. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sự kết hợp này không ảnh hưởng đến khoảng QTc.

Cơ chế tác dụng của Salcubitril: Chất chuyển hóa có hoạt tính của Sacubitril, LBQ657 ức chế neprilysin, một endpeptidase trung tính thường phân tách các peptide lợi niệu tự nhiên, bao gồm: peptide lợi niệu tâm nhĩ (ANP), peptide lợi niệu não (BNP) và peptide natriuretic loại c (CNP). ANP và BNP được giải phóng dưới áp lực của tâm nhĩ và tâm thất, kích hoạt các thụ thể ở hạ lưu dẫn đến giãn mạch, bài niệu natri và lợi tiểu. Trong điều kiện bình thường, neprilysin phá vỡ các peptide giãn mạch khác và cả các chất co mạch như angiotensin I và II, endthelin-1 và peptide amyloid beta-protein. Do đó, việc ức chế neprilysin dẫn đến giảm phân hủy và tăng nồng độ các peptide natriuretic nội sinh bên cạnh đó làm tăng nồng độ các hormone co mạch như angiotensin II.  

2.2 Dược động học

• Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống của Sacubitril là >60%. Sacubitril và chất chuyển hóa của nó là LBQ657 đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 0,5 giờ và 2 giờ. Thực phẩm không ảnh hưởng đến hấp thu của sacubitril hoặc LBQ657.
• Phân bố: Sacubitril và chất chuyển hóa của nó, LBQ657 gắn kết cao với protein huyết tương (94-97%).
• Chuyển hóa: Sacubitril được chuyển hóa thành LBQ657 nhờ các esterase. Nồng độ thấp (<10%) của chất chuyển hóa hydroxyl đã được xác định trong huyết tương.
• Thải trừ: 52% đến 68% Sacubitril (chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính LBQ657) được bài tiết qua nước tiểu. 37% đến 48% Sacubitril (chủ yếu dưới dạng LBQ657) được bài tiết qua phân.

3 Chỉ định – Chống chỉ định

3.1 Chỉ định

Được sử dụng kết hợp với Valsartan để giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn tính (NYHA Class II-IV) và giảm phân suất tống máu. Nó thường được dùng kết hợp với các liệu pháp điều trị suy tim khác, thay cho thuốc ức chế ACE hoặc ARB khác.

3.2 Chống chỉ định

• Người có tiền sử quá mẫn với Sacubitril.
• Người suy gan nặng, xơ gan mật hoặc ứ mật.
• Phụ nữ có thai (trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ).
• Bệnh nhân có tiền sử phù mạch liên quan đến điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin.
• Bệnh nhân bị phù mạch di truyền hoặc vô căn.
• Không sử dụng Sacubitril đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển. Không sử dụng thuốc trong vòng 36 giờ sau khi dừng điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển.
• Không sử dụng đồng thời với Aliskiren trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 hoặc bệnh nhân suy thận (eGFR <60 ml / phút / 1,73m²).

4 Liều dùng – Cách dùng

Đối tượng	Liều dùng
Người lớn	Liều khởi đầu: 49 mg/51 mg PO x 2 lần/ngày Liều duy trì: Sau 2-4 tuần, tăng gấp đôi liều lên 97 mg/103 mg PO x 2 lần/ngày tùy thuộc khả năng dung nạp của bệnh nhân.  Sau khi tăng gấp đôi liều mà bệnh nhận gặp các vấn đề về khả năng dung nạp như huyết áp thâm thu [SBP] ≤ 95 mmHg, hạ huyết áp triệu chứng, tăng kali máu, rối loạn chức năng thận thì khuyến cáo điều chỉnh liều các thuốc dùng đồng thời, điều chỉnh giảm liều tạm thời hoặc ngừng thuốc. Bệnh nhân không dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB khác, hoặc trước đó đã dùng liều thấp các thuốc này khi bắt đầu điều trị, liều khuyến cáo khời đầu 24 mg/26 mg x 2 lần/ngày và điều chỉnh liều chậm (tăng gấp đôi sau mỗi 3-4 tuần) ở những bệnh nhân này để đạt được liều duy trì mục tiêu là 97 mg/103 mg x 2 lần tùy thuộc khả năng dung nạp của bệnh nhân.  Không nên bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có nồng độ kali huyết thanh> 5,4 mmol/l hoặc với HATT <100 mmHg. Liều khởi đầu 24 mg/26 mg x 2 lần/ngày nên được cân nhắc cho bệnh nhân có HATT ≥100 đến 110 mmHg.
Trẻ em	Tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em khi sử dụng Sacubitril chưa được xác định.
Bệnh nhân cao tuổi	Điều chỉnh liều phù hợp với chức năng thận của người cao tuổi.
Bệnh nhân suy thận	Bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-90 ml/ phút/ 1,73m2): không cần hiệu chỉnh liều. Bệnh nhân suy thận trung bình(eGFR 30-60 ml / phút / 1,73 m2): Liều khởi đầu 24 mg/26 mg x 2 lần/ngày nên được cân nhắc ở . Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 ml/ phút/ 1,73m2): liều khởi đầu là 24 mg / 26 mg x 2 lần / ngày. Không khuyến cáo sử dụng Sacubitril ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối.
Bệnh nhân suy gan	Suy gan nhẹ: Không cần điều chỉnh liều. Suy gan trung bình (phân loại Child-Pugh B) hoặc có giá trị AST / ALT cao hơn hai lần giới hạn trên của giới hạn bình thường: liều khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg x 2 lần /ngày cho bệnh nhân  Suy gan nặng (Child-Pugh C): Không được khuyến cáo sử dụng.

==>> Xem thêm về hoạt chất: Verapamil – Thuốc  huyết áp – Dược Thư Quốc Gia 2022.

5 Tác dụng không mong muốn

Tần suất xuất hiện tác dụng phụ	Biểu hiện
Thường gặp	Tăng kali máu, huyết áp thấp, suy giảm chức năng thận Thiếu máu, giảm kali máu, hạ đường huyết, choáng váng, nhức đầu, ngất, mệt mỏi, suy nhược, ho, tiêu chảy, buồn nôn, viêm dạ dày, hạ huyết áp thế đứng.
Ít gặp	Quá mẫn, chóng mặt, đau đầu, ngất, ngứa, phát ban, phù mạch, thiếu máu, hạ đường huyết, hạ huyết áp thế đứng.
Hiếm gặp	Ảo giác, rối loạn giấc ngủ.

6 Tương tác thuốc

Thuốc	Tương tác
Thuốc ức chế men chuyển (ACE)	Tăng nguy cơ phù mạch khi sử dụng đồng thời.
Aliskiren	Sử dụng đồng thời Sacubitril / Valsartan với các sản phẩm thuốc chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh nhân suy thận (eGFR <60 ml / phút / 1,73 m 2 có khả năng làm tăng tần suất các tác dụng ngoại ý như hạ huyết áp, tăng kali huyết và giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp).
Statin	Sử dụng đồng thời Sacubitril / Valsartan làm tăng nồng độ của Atorvastatin và các chất chuyển hóa lên tới 2 lần và AUC 1,3 lần.
Thuốc ức chế PDE5 (bao gồm sildenafil)	Liều Sildenafil dùng chung với Sacubitril / Valsartan ở trạng thái ổn định ở bệnh nhân tăng huyết áp làm giảm huyết áp nhiều hơn đáng kể so với chỉ dùng Sacubitril / Valsartan.
Kali	Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu giữ kali (triamterene, amiloride), thuốc đối kháng mineralocorticoid (ví dụ Spironolactone, eplerenone), chất bổ sung kali, chất thay thế muối có chứa kali hoặc các chất khác (như Heparin) có thể dẫn đến tăng kali huyết thanh và tăng huyết thanh creatinine.
Các chất chống viêm không steroid (NSAID), bao gồm các chất ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2)	Sử dụng trên các bệnh nhân cao tuổi suy giảm thể tích tuần hoàn có thể dẫn đến tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận.
Lithi	Làm tăng nồng độ Li trong huyết thanh dẫn đến nguy cơ độc tính của Li tăng thêm.
Chất vận chuyển OATP và MRP2	Chất chuyển hóa có hoạt tính của Sacubitril (LBQ657) và valsartan là cơ chất OATP1B1, OATP1B3, OAT1 và OAT3; Valsartan cũng là một chất nền MRP2, khi sử dụng chung có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân của LBQ657 hoặc Valsartan.

==>> Mời quý bạn đọc xem thêm: Empagliflozin: Thuốc điều trị tiểu đường typ II – Dược thư Quốc Gia.

7 Thận trọng

• Không được dùng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển. Sacubitril / Valsartan không được bắt đầu cho đến 36 giờ sau khi dùng liều cuối cùng của thuốc ức chế men chuyển. 
• Không khuyến cáo kết hợp Sacubitril / Valsartan với các chất ức chế renin trực tiếp như aliskiren. Chống chỉ định kết hợp Sacubitril / Valsartan với các sản phẩm thuốc chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh nhân suy thận.
• Phụ nữ có thai không nên sử dụng thuốc.
• Thuốc có thể gây tác dụng phụ chóng mặt, mệt mỏi. Do đó, đối tượng lái xe và vận hành máy nên thận trọng.. 

8 Cập nhật thông tin về cảnh báo/ nghiên cứu/ chi định mới

8.1 Hiệu quả của việc sử dụng Sacubitril/Valsartan so với olmesartan ở bệnh nhân Nhật Bản bị tăng huyết áp vô căn

Kết quả cho thấy: Bệnh nhân được điều trị bằng Sacubitril/Valsartan đạt được tỷ lệ kiểm soát huyết áp tổng thể cao hơn. Đặc tính an toàn và dung nạp của Sacubitril/Valsartan nhìn chung tương đương với Olmesartan. Tỷ lệ tác dụng phụ của Sacubitril/Valsartan không phụ thuộc vào liều lượng.

9 Các dạng bào chế phổ biến

Sacubitril thường kết hợp với Valsartan trong các chế phẩm:

• Viên nén bao phim 50 mg, 100 mg, 200 mg.
• Hàm lượng Sacubitril/ Valsartan 24mg/26 mg, 49mg/51 mg, 97mg/103 mg.

Các sản phẩm nổi tiếng chứa Sacubitril trên thị trường hiện nay gồm: Uperio 200mg, Uperio 100mg, Uperio 50mg.

Hình ảnh một số sản phẩm chứa Sacubitril:

10 Tài liệu tham khảo

1. Chuyên gia Drug Bank. Sacubitril. Truy cập ngày 4 tháng 9 năm 2023.

2. Chuyên gia Pubchem. Sacubitril. Truy cập ngày 4 tháng 9 năm 2023.

3. Tác giả Hiromi Rakugi và cộng sự (Đăng ngày 21 tháng 1 năm 2022). Efficacy of sacubitril/valsartan versus olmesartan in Japanese patients with essential hypertension: a randomized, double-blind, multicenter study, Pubmed. Truy cập ngày 4 tháng 9 năm 2023.