Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

 

NIMODIPINE 

Tên chung quốc tế: Nimodipine. 

Mã ATC: C08CA06. 

Loại thuốc: Thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridin. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Nang mềm 30 mg. 

Viên nén 30 mg. 

Dung dịch tiêm truyền: Lọ 10 mg/50 ml, chứa các tá dược: Ethanol 20%, Macrogol 400 17%, natri citrat dihydrat, acid citric khan và nước để pha tiêm. 

2 Dược lực học 

Nimodipin là một thuốc chẹn kênh calci, dẫn xuất dihydropyridin với tác dụng chủ yếu trên mạch máu não. Nimodipin làm tăng tưới máu não, đặc biệt ở các vùng được tưới máu kém do thuốc làm giãn động mạch. Tác dụng giãn mạch này mạnh hơn ở các mạch máu nhỏ khi so với các mạch máu lớn hơn. 

Trong các nghiên cứu in vitro trên mô hình gây co mạch bởi các chất vận mạch khác nhau (như serotonin, prostaglandin, histamin) hoặc bởi máu và các sản phẩm thoái giáng từ máu, nimodipin có thể ngăn ngừa hoặc giảm tới 75% các tác dụng co mạch này. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Khi uống viên nén hoặc viên nang mềm nimodipin, được hấp thu nhanh và thường đạt nồng độ đinh sau 30 phút – 1 giờ. Mặc dù thuốc có mức độ hấp thu cao, Sinh khả dụng tuyệt đối đạt được chỉ từ 5 – 15% do chuyển hóa bước một nhiều (khoảng 85 – 95%). Khi dùng thuốc theo đường uống, Cmax và AUC tăng tỷ lệ thuận với liều (tới liều tối đa được đánh giá là 90 mg). 

Với viên nang mềm, nghiên cứu về dược động học trên 24 người tình nguyện khỏe mạnh, nam giới cho thấy nồng độ đỉnh nimodipin đạt được và sinh khả dụng thấp hơn lần lượt là 68% và 38% khi dùng gần bữa ăn so với dùng khi đói. 

3.2 Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng (V,) theo mô hình dược động học hai ngăn của nimodipin là 0,9 – 2,3 lít/kg. Độ thanh thải toàn phần là 0,8 – 1,6 lít/giờ/kg. Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương là 97 – 99%. 

3.3 Chuyển hóa và thải trừ

Nimodipin chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 tại gan, thông qua quá trình dehydrogen hóa vòng dihydropyridin và phản ứng O-demethyl oxy hóa, tạo các chất chuyển hóa còn rất ít hoạt tính. Chất chuyển hóa thải trừ khoảng 50% qua thận và 30% qua mật. Dưới 1% thuốc thải trừ nguyên vẹn qua thận dạng còn hoạt tính. Nửa đời thải trừ từ 1,1 – 1,7 giờ, do vậy cần dùng thuốc nhiều lần/ngày. Nửa đời thải trừ cuối cùng là 5 – 10 giờ và nửa đời này không liên quan đến việc thiết lập khoảng thời gian đưa liều nimodipin. 

Trên bệnh nhân xơ gan, sinh khả dụng của thuốc tăng đáng kể, với nồng độ đỉnh tăng khoảng hai lần. Do vậy, cần dùng liều thấp hơn trên nhóm đối tượng bệnh nhân này. 

4 Chỉ định 

Dự phòng co thắt mạch não gây thiếu máu cục bộ thần kinh sau xuất huyết dưới màng nhện do phình vỡ mạch nội sọ (đường uống). Điều trị co thắt mạch não gây thiếu máu cục bộ thần kinh sau xuất huyết dưới màng nhện do phình vỡ mạch nội sọ (đường tĩnh mạch).

5 Chống chỉ định 

Trong vòng một tháng sau nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực không ổn định. 

Phối hợp với Rifampicin hoặc thuốc chống động kinh bao gồm: Phenobarbital, Phenytoin, carbamazepin vì hiệu quả của nimodipin đường uống giảm đáng kể khi dùng đồng thời. 

Bệnh porphyria cấp. 

Quá mẫn với nimodipin. 

6 Thận trọng 

Trên bệnh nhân có xuất huyết dưới màng nhện do chấn thương, không nên sử dụng nimodipin vì tỉ số lợi ích – nguy cơ chưa được thiết lập. 

Trên bệnh nhân có phù não hoặc tăng áp lực nội sọ mức độ nặng, cần sử dụng nimodipin hết sức thận trọng. Mặc dù mối liên quan giữa sử dụng nimodipin và tăng áp lực nội sọ chưa được chỉ ra, khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. 

Trên bệnh nhân hạ huyết áp (huyết áp tâm thu dưới 100 mmHg), sử dụng nimodipin thận trọng. Cần theo dõi huyết áp khi dùng nimodipin. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân xuất huyết dưới màng nhện, khoảng 5% bệnh nhân dùng nimodipin xuất hiện hạ huyết áp và 1% bệnh nhân bỏ dở nghiên cứu vì lý do này. 

Trên bệnh nhân xơ gan, độ thanh thải của thuốc có thể giảm, nồng độ thuốc có thể tăng và tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi. Vì vậy, cần theo dõi chặt chẽ huyết áp và mạch, cân nhắc dùng liều nimodipin thấp hơn trên các bệnh nhân này. 

Khi dùng cùng các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A4, sinh khả dụng và độ thanh thải của nimodipin có thể bị biến đổi. Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 có thể dẫn tới tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. Ngược lại các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể dẫn tới giảm đáng kể nồng độ nimodipin trong huyết tương cũng như hiệu quả điều trị. 

Trên các bệnh nhân có bệnh lý thận và/hoặc đang dùng các thuốc độc thận, nên theo dõi chức năng thận chặt chẽ khi dùng nimodipin. Khi truyền tĩnh mạch, cần chú ý đến lượng ethanol trong thuốc (23,7%). Thành phần này có thể gây hại trên các bệnh nhân có nghiện rượu hoặc nổi loạn chuyển hóa rượu. Bên cạnh đó, cần cân nhắc khi dùng nimodipin đường tĩnh mạch trên phụ nữ mang thai hoặc cho con bú, trẻ em và các đối tượng nguy cơ cao khác như bệnh nhân có bệnh gan hoặc động kinh.

7 Thời kỳ mang thai 

Chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát trên người. Các nghiên cứu độc tính sinh sản trên động vật cho thấy nimodipin đường uống không gây quái thai, mặc dù cho thấy độc tính sinh sản của thuốc. Nếu phải dùng nimodipin trong thời kỳ mang thai, cần đánh giá kỹ lưỡng lợi ích – nguy cơ của thuốc. Chỉ dùng khi lợi ích vượt trội nguy cơ. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Nimodipin và/hoặc những chất chuyển hóa của thuốc này xuất hiện trong sữa mẹ với nồng độ tương tự như ở huyết tương mẹ. Khuyến cáo không cho con bú khi đang dùng thuốc này. 

Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Các ADR đã được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng bao gồm: 

8.1 Ít gặp 

TKTW: đau đầu. 

Tim mạch: nhịp tim nhanh, giãn mạch, hạ huyết áp. 

Tiêu hóa: buồn nôn. 

Miễn dịch: ban da, phản ứng dị ứng. 

Máu và hệ bạch huyết: giảm tiểu cầu. 

8.2 Hiếm gặp 

Tim mạch: nhịp tim chậm. 

Tiêu hóa: tắc ruột. 

Gan mật: tăng enzym gan thoảng qua. 

Chung: phản ứng tại vị trí truyền, viêm tắc tĩnh mạch tại vị trí truyền. 

9 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Cần theo dõi cẩn thận huyết áp trong khi dùng nimodipin, dựa trên dược lý học và những tác dụng đã biết của thuốc chẹn kênh calci. Khi xảy ra biến cố bất lợi, có thể cần phải giảm liều hoặc ngừng thuốc. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

10.1.1 Đường uống

Uống nguyên viên với nước lọc. Với viên nén, có thể uống không phụ thuộc bữa ăn. Với viên nang mềm, khuyến cáo dùng một giờ trước ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Nên tránh nước Bưởi chùm. 

10.1.2 Đường tĩnh mạch

Nimodipin được dùng truyền tĩnh mạch liên tục qua đường truyền tĩnh mạch trung tâm. Thuốc nên được dùng qua hệ thống khóa chạc ba, cùng với các dung dịch như dung dịch Natri clorid 0,9%, Glucose 5%, Ringer’s lactat, Ringer’s lactat + magnesi, dextran 40, HAES (poly[O-2-hydroxyethyl]) starch 6%, Albumin người 5%, máu hoặc Manitol 10%. Thể tích các dung dịch truyền cùng cần đảm bảo tỷ lệ dung dịch nimodipin: dung dịch truyền là khoảng 1 : 4. Tốc độ truyền các dung dịch dùng cùng khoảng 40 ml/giờ. Nimodipin có tương kỵ với polyvinyl clorid (PVC), do vậy không dùng ống truyền PVC mà phải dùng ống polyethylen hoặc Polypropylen thay thế, hoặc không được để nimodipin tiếp xúc với PVC. Không được trộn dung dịch truyền nimodipin vào các chai hoặc túi truyền, không trộn với các thuốc khác.

10.2 Liều dùng 

10.2.1 Liều trong dự phòng

Uống 60 mg/1 lần, cách 4 giờ/1 lần, tổng liều 360 mg/ngày, bắt đầu trong vòng 4 ngày khi có xuất huyết dưới màng nhện và tiếp tục trong 21 ngày. 

Trong trường hợp có can thiệp phẫu thuật, khuyến cáo nên tiếp tục dùng nimodipin để hoàn thành liệu trình dùng 21 ngày. 

Trong trường hợp bệnh nhân không nuốt được viên, ví dụ như khi phẫu thuật hoặc khi bệnh nhân bất tỉnh, có thể dùng kim 18G để lấy toàn bộ lượng thuốc trong viên nang mềm chuyển vào xilanh và cho ăn qua sonde dạ dày. Thuốc rút từ nang mềm không được dùng qua đường tĩnh mạch. 

Trên bệnh nhân xơ gan, do độ thanh thải giảm đáng kể và Cmax tăng khoảng gấp đôi, khuyến cáo dùng liều 30 mg/lần, cách 4 giờ/lần kèm theo dõi chặt chẽ huyết áp và nhịp tim. 

10.2.2 Liều trong điều trị

Trong 2 giờ đầu, truyền nimodipin vào tĩnh mạch trung tâm với tốc độ 1 mg/giờ (khoảng 15 microgam/kg/giờ), tương ứng 5 ml/giờ (dung dịch nimodipin 10 mg/50 ml). Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, sau 2 giờ có thể tăng liều lên 2 mg (khoảng 15 microgam/kg/giờ), tương ứng 10 ml giờ (dung dịch nimodipin 10 mg/50 ml) miễn là huyết áp giảm không đáng kể. 

Trên bệnh nhân có cân nặng dưới 70 kg hoặc bệnh nhân có huyết áp không ổn định hoặc bệnh nhân xơ gan, nên dùng liều khởi đầu 0,5 mg/giờ, tương ứng 2,5 ml/giờ (dung dịch nimodipin 10 mg/50 ml) hoặc liều thấp hơn nếu cần thiết. 

Nên bắt đầu nimodipin sớm nhất có thể sau co thắt mạch não gây thiếu máu cục bộ thần kinh sau xuất huyết dưới màng nhện. Cần dùng trong ít nhất 5 ngày và không quá 14 ngày. 

Trong trường hợp có can thiệp phẫu thuật khi đang điều trị, có thể tiếp tục dùng nimodipin (liều như trên) trong ít nhất 5 ngày. Không sử dụng đồng thời cả nimodipin uống và nimodipin đường tĩnh mạch. Nếu hai thuốc được dùng nối tiếp nhau, tổng thời gian điều trị không được quá 21 ngày. Số ngày dùng nimodipin đường tĩnh mạch không quá 14 ngày. 

11 Tương tác thuốc 

11.1 Các thuốc có tác dụng hạ huyết áp 

Nimodipin có thể làm tăng tác dụng làm giảm huyết áp của thuốc dùng đồng thời, như thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc phong bế thụ thể angiotensin, thuốc chẹn kênh calci khác, thuốc chẹn thụ thể alpha, thuốc ức chế PDE5 (phosphodiesterase-5) và Methyldopa. Nên theo dõi chặt chẽ huyết áp và điều chỉnh liều của các thuốc hạ huyết áp nếu cần thiết. 

11.2 Thuốc ức chế CYP3A4 

Nồng độ nimodipin huyết tương có thể tăng đáng kể khi dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4, dẫn tới tăng tác dụng hạ huyết áp của thuốc. Vì vậy, thường tránh các phối hợp này. Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh bao gồm: kháng sinh macrolid (như Clarithromycin, telithromycin), thuốc điều trị HIV theo cơ chế ức chế Protease (như ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), thuốc kháng nấm (như ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), thuốc điều trị viêm gan C theo cơ chế ức chế protease (nhu boceprevir, telaprevir), conivaptan, delavirdin, nefazodon. Nồng độ nimodipin cũng có thể gia tăng khi dùng cùng thuốc ức chế CYP3A4 mức độ yếu hoặc trung bình. Nếu sử dụng đồng thời, nên theo dõi huyết áp, có thể cần phải giảm liều nimodipin. Các thuốc ức chế CYP3A4 mức độ trung bình và yếu bao gồm: Alprazolam, amprenavir, amiodaron, aprepitant, atazanavir, cimetidin, cyclosporin, quinupristin/ dalfopristin, acid valproic, Verapamil. 

Nghiên cứu trên 8 người tình nguyện khỏe mạnh đã chỉ ra nồng độ nimodipin trung bình trong huyết tương tăng 50%, Diện tích dưới đường cong tăng 90% sau một tuần điều trị bằng cimetidin liều 1000 mg/ngày và nimodipin liều 90 mg/ngày. Ảnh hưởng này có thể do cimetidin ức chế CYP450, do vậy làm giảm chuyển hóa bước một của nimodipin. 

Nước bưởi chùm: không khuyến cáo dùng khi đang dùng nimodipin.

11.3 Thuốc cảm ứng CYP3A4 

Nồng độ nimodipin trong huyết tương và hiệu quả có thể giảm 

đáng kể khi dùng cùng thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh bao gồm carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, có St. John. Vi vậy, thường tránh các phối hợp này. 

Hiệu quả của nimodipin cũng có thể giảm khi dùng cùng thuốc cảm ứng CYP3A4 mức độ trung bình hoặc yếu. Cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân này vì nguy cơ thuốc không đạt được hiệu quả đầy đủ và có thể cần tăng liều nimodipin. Các thuốc cảm ứng CYP3A4 mức độ trung bình và yếu bao gồm: amprenavir, aprepitant, armodafinil, Bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin, pioglitazon, prednison. 

12 Tương kỵ 

Nimodipin có tương kị với polyvinyl clorid (PVC), do vậy không dùng ống truyền PVC mà phải dùng ống polyethylen hoặc polypropylen thay thế, hoặc không được để nimodipin tiếp xúc với PVC. 

Không được trộn dung dịch truyền nimodipin vào các chai hoặc túi truyền, hoặc các thuốc khác. 

Lưu ý đến thành phần ethanol chứa trong dung dịch nimodipin. 

13 Quá liều và xử trí 

13.1 Triệu chứng

Hạ huyết áp rõ rệt, nhịp tim nhanh hoặc chậm nhịp tim. Triệu chứng khó chịu trên Đường tiêu hóa và buồn nôn đã được báo cáo khi quá liều nimodipin đường uống. 

13.2 Xử trí

Ngừng điều trị nimodipin ngay lập tức. Điều trị triệu chứng. Nếu quá liều nimodipin đường uống, rửa dạ dày và uống than hoạt. Nếu huyết áp hạ đáng kể, có thể dùng dopamin hoặc norepinephrin để nâng huyết áp. 

Vì nimodipin liên kết nhiều với protein, thẩm tách máu ít khả năng loại được thuốc ra khỏi cơ thể. 

Cập nhật lần cuối: 2019