Levodopa

Hoạt chất Levodopa được sử dụng trong lâm sàng nhằm mục đích điều trị các dạng của hội chứng Parkinson như Parkinson tự phát, sau viêm não hoặc do do xơ cứng động mạch não. Trong bài viết này, Thuốc Gia Đình xin gửi đến bạn đọc những thông tin về Levodopa.

1 Levodopa là thuốc gì?

1.1 Lịch sử hình thành

Levodopa, bắt đầu từ việc phân lập nó vào năm 1910–13 từ cây con của Vicia faba cho đến cuộc chứng minh vào năm 1961 về tác dụng “kỳ diệu” của nó ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson (PD). Ở giữa hai thời điểm này, năm 1938, L-dopa decarboxylase được phát hiện, enzyme sản xuất Dopamine (DA) từ Levodopa. Năm 1957, DA được chứng minh là xuất hiện trong não và vào năm 1959, nó được phát hiện nhiều hơn ở hạch nền. Vào thời điểm đó, việc định vị DA trong giai đoạn đầu, cùng với các nghiên cứu được thực hiện vào năm 1957–58 ở động vật ngây thơ và được điều trị bằng reserpin liên quan đến DA trong não và tác dụng trung tâm của Levodopa, cho thấy có thể có sự liên quan của nó trong “kiểm soát ngoại tháp” và “bệnh parkinson reserpine”. Sau những khám phá này, một nghiên cứu về não (sau khi chết) của bệnh nhân bị rối loạn hạch nền, bao gồm cả PD, đã được bắt đầu, chứng minh, vào năm 1960, tình trạng thiếu hụt DA nghiêm trọng trong giai đoạn đầu, đặc biệt là ở PD, do đó cung cấp cơ sở hợp lý cho khái niệm “thay thế DA”. trị liệu” bằng Levodopa. Theo đó, vào năm 1961, thử nghiệm lâm sàng rất thành công đầu tiên với iv Levodopa đã được thực hiện. Năm 1963, sự thiếu hụt DA trong chất đen PD được phát hiện, cho thấy con đường DA đen thể vân trong não người, sau đó được thiết lập trong các nghiên cứu trên động vật vào năm 1964–65. Năm 1967, phác đồ uống Levodopa liều cao, mãn tính được áp dụng trong điều trị bệnh PD. Bên cạnh những điểm nổi bật nêu trên trong lịch sử của Levodopa, bài viết còn trích dẫn những ý kiến phê phán của các cơ quan có thẩm quyền trên thế giới trong nghiên cứu não bộ thời đó, có hại cho nguyên nhân DA, levodopa và PD. Ngày nay, khái niệm thay thế DA bằng Levodopa là không còn phải bàn cãi, với Levodopa là “tiêu chuẩn vàng” trong điều trị bệnh PD bằng thuốc hiện đại. Phác đồ Levodopa đường uống liều cao đã được áp dụng trong điều trị PD. Bên cạnh những điểm nổi bật nêu trên trong lịch sử của levodopa, bài viết còn trích dẫn những ý kiến phê phán của các cơ quan có thẩm quyền trên thế giới trong nghiên cứu não bộ thời đó, có hại cho nguyên nhân DA, Levodopa và PD. Ngày nay, khái niệm thay thế DA bằng levodopa là không còn phải bàn cãi, với Levodopa là “tiêu chuẩn vàng” trong điều trị bệnh PD bằng thuốc hiện đại. Phác đồ Levodopa đường uống liều cao đã được áp dụng trong điều trị PD. Bên cạnh những điểm nổi bật nêu trên trong lịch sử của Levodopa, bài viết còn trích dẫn những ý kiến phê phán của các cơ quan có thẩm quyền trên thế giới trong nghiên cứu não bộ thời đó, có hại cho nguyên nhân DA, Levodopa và PD. Ngày nay, khái niệm thay thế DA bằng Levodopa là không còn phải bàn cãi, với Levodopa là “tiêu chuẩn vàng” trong điều trị bệnh PD bằng thuốc hiện đại.

1.2 Mô tả hoạt chất Levodopa 

CTCT: C9H11NO4.

Trạng thái: Chất rắn không màu đến màu trắng, không mùi, không vị.

2 Tác dụng dược lý

2.1 Dược lực học

Levodopa theo dược thư là tiền thân của dopamin. Levodopa thường được sử dụng như một chất thay thế dopamine để điều trị bệnh Parkinson. Nó được sử dụng hiệu quả nhất để kiểm soát các triệu chứng vận động chậm rõ ràng trong bệnh Parkinson và là loại thuốc hiệu quả nhất để cải thiện chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân mắc bệnh Parkinson vô căn. Levodopa thông thường được chỉ định khi các triệu chứng Parkinson trở nên khó kiểm soát hơn khi dùng các thuốc điều trị khác. Levodopa cũng hiệu quả trong Parkinson có triệu chứng nhiễm độc Carbon Monoxide hoặc sau viêm não. Dữ liệu gần đây cho thấy Levodopa có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh Parkinson và/hoặc tăng lợi ích ngay cả sau khi ngừng dùng thuốc.

2.2 Cơ chế tác dụng 

Levodopa qua nhiều con đường khác nhau qua hàng rào máu não, bị khử carboxyl để tạo thành Dopamine. Dopamine thực hiện chức năng kích thích thụ thể Dopaminergic, giúp giảm nồng độ trong tự nhiên mà các Dopamine nội sinh không làm được.

2.3 Dược động học

Hấp thu: Levodopa dạng hít qua đường uống đạt nồng độ đỉnh trong 0,5 giờ với Sinh khả dụng cao hơn 70% so với viên Levodopa giải phóng tức thời có chất ức chế dopa decarboxylase ngoại biên như Carbidopa hoặc Benserazide.

Phân bố: Khối lượng phân bố 168L cho thuốc Levodopa dạng hít qua đường miệng.

Chuyển hóa: Levodopa hoặc được chuyển đổi thành dopamine bởi enzyme thơm-L-amino-axit decarboxylase hoặc được O-methyl hóa thành 3-O-methyldopa bởi catechol-O-methyltransferase. 3-O-methyldopa không thể chuyển hóa thành dopamin. Khi Levodopa được chuyển thành Dopamine, nó sẽ được chuyển thành các chất chuyển hóa sunfat hoặc glucuronid hóa, epinephrine E hoặc axit homovanilic thông qua các quá trình trao đổi chất khác nhau. Các chất chuyển hóa chính là axit 3,4-dihydroxyphenylacetic (13-47%) và axit homovanilic (23-39% ).

Thải trừ: Sau 48 giờ, 0,17% liều dùng qua đường uống được tìm thấy trong phân, 0,28% được thở ra và 78,4% được tìm thấy trong nước tiểu. thời gian bán thải là 2,3 giờ đối với thuốc Levodopa dạng hít qua đường miệng. Levodopa đường uống có thời gian bán hủy là 50 phút nhưng khi kết hợp với thuốc ức chế dopa decarboxylase ngoại vi, thời gian bán hủy tăng lên 1,5 giờ. Levodopa tiêm tĩnh mạch được đào thải với tốc độ 14,2mL/phút/kg ở bệnh nhân cao tuổi và 23,4mL/phút/kg ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Khi dùng carbidopa, Độ thanh thải của Levodopa là 5,8mL/phút/kg ở bệnh nhân cao tuổi và 9,3mL/phút/kg ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

3 Chỉ định – Chống chỉ định

3.1 Chỉ định

Levodopa để điều trị bệnh lý Parkinson như:

• Hội chứng Parkinson sau viêm não.
• Parkinson tự phát.
• Parkinson do nhiễm độc Carbon Monoxide/Mangan hậu tổn thương thần kinh trung ương.
• Parkinson do xơ cứng động mạch não.

3.2 Chống chỉ định

Người mắc glôcôm góc đóng.

Việc sử dụng Levodopa cũng chống chỉ định ở những người mắc bệnh thần kinh từ trước vì các triệu chứng có khả năng trở nên trầm trọng hơn.

Theo nhãn của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), Levodopa không nên được sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử u ác tính do nguy cơ kích hoạt khối u ác tính. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy việc tiếp xúc với thuốc không phải là nguyên nhân làm tăng nguy cơ mắc khối u ác tính nhưng có thể phản ánh mối liên quan giữa bệnh Parkinson với khối u ác tính.

Người mẫn cảm với Levodopa.

Người đang dùng chất ức chế IMAOs.

4 Ứng dụng trong lâm sàng

Một cách sử dụng không chính thức phổ biến của Levodopa là hội chứng chân không yên và cử động chân tay định kỳ trong giấc ngủ (PLMS). Levodopa đã được đề xuất như một lựa chọn điều trị hợp lý cho những bệnh nhân mắc hội chứng chân không yên từng cơn không cần điều trị đều đặn hàng ngày.

Một số phương pháp dược lý đã chứng minh lợi ích lâm sàng khi được sử dụng như một thuốc bổ sung cho Levodopa đường uống để điều trị các dao động vận động ở bệnh nhân mắc bệnh PD. Chúng bao gồm các chất chủ vận Dopamine nonergot (ví dụ Pramipexole, Ropinirole, Rotigotine), viên nang giải phóng kéo dài levodopa hoặc truyền Levodopa vào ruột, chất ức chế catechol-O-methyl transferase (ví dụ Entacapone, Opicapone), chất ức chế monoamine oxidase B (ví dụ selegiline, rasagiline, safinamide) và viên nang giải phóng kéo dài Amantadine. Carbidopa là một dopa decarboxylase (thơm lchất ức chế -amino acid decarboxylase) (DDI) ức chế sự chuyển đổi ngoại biên của Levodopa thành Dopamine và được dùng thường xuyên cùng với Levodopa. Tuy nhiên, cho đến năm 2018, Apomorphine tiêm dưới da là phương pháp điều trị duy nhất có chỉ định giảm thời gian tắ khi cần thiết. Viên Levodopa phân tán (ví dụ Madopar) có thể hòa tan trong nước được phê duyệt ở nhiều quốc gia ngoài Hoa Kỳ và đôi khi được sử dụng để điều trị nhanh hơn trong thời gian tắt, mặc dù chúng có những nhược điểm tương tự như các loại thuốc uống khác liên quan đến sự hấp thu levodopa trong Đường tiêu hóa.

Tiêm Apomorphin dưới da đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2004 để điều trị tình trạng giảm khả năng vận động cấp tính, ngắt quãng hoặc giai đoạn tắt (cuối liều hoặc giai đoạn tắt không thể đoán trước) ở bệnh PD tiến triển. Apomorphine điều trị các triệu chứng vận động bằng cách kích thích các thụ thể loại dopamine D 2 sau synap. Apomorphine được tiêm dưới da và có thể gây buồn nôn và nôn, do đó nên dùng thuốc chống nôn trước. 25 Apomorphine ngậm dưới lưỡi, được phê duyệt vào năm 2020, bao gồm một màng mỏng được giữ dưới lưỡi, nơi nó đưa thuốc vào hệ tuần hoàn qua bề mặt má. Bởi vì nó không cần tiêm nên nó có thể là phương pháp điều trị thiết thực hơn cho nhiều người so với đường tiêm dưới da. Nên dùng thuốc chống nôn trước.

Bột hít Levodopa đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2018 để điều trị ngắt quãng giai đoạn tắt cho bệnh nhân mắc PD đang dùng chế độ điều trị bằng Carbidopa/Levodopa đường uống và nó cũng đã được phê duyệt ở Châu  u cho những người dùng bất kỳ DDI / phác đồ Levodopa. Bột hít Levodopa được chỉ định để điều trị ngắt quãng trong các giai đoạn tắt, giữa các liều Carbidopa/Levodopa đường uống đều đặn, được sử dụng khi cần thiết. Liều được phê duyệt là 84 mg, gồm 2 viên, mỗi viên chứa 42 mg Levodopa. Số liều tối đa được phê duyệt mỗi ngày là (420 mg). Bột hít Levodopa làm giảm sự tái xuất hiện các triệu chứng của bệnh PD bằng cách vượt qua hàng rào máu não, nơi nó được chuyển thành Dopamine. 

5 Liều dùng – Cách dùng

5.1 Liều dùng của Levodopa

Đường hít:

Người lớn: 84mg/lần qua đường hít, ngày tối đa 5 lần.

Đường uống:

Liều ban đầu: 125mg x 2 lần/ngày.

Có thể tăng tổng liều 100-750mg mỗi 3-7 ngày.

Tối đa 8g/ngày.

Thông thường dùng 2-3g, chia làm nhiều lần.

Liều duy trì: 2,5-6g/ngày, tối đa 8g/ngày.

5.2 Cách dùng của Levodopa

Dùng trong khi ăn để hạn chế rối loạn tiêu hóa.

Để cải thiện sự hấp thu, bệnh nhân nên dùng Levodopa 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn có chứa protein.

Với dạng hít cũng dùng trực tiếp theo liều chỉ định.

==>> Xem thêm về hoạt chất: Điều trị bệnh lý Parkinson với Rotigotin

Tác dụng không mong muốn của Levodopa

Tiêu hóa	Thần kinh	Tâm thần	Tim mạch, huyết áp	Cơ-Xương-Khớp	Hô hấp	Chấn thương, ngộ độc	Mắt	Khác
Buồn nôn, nôn	Đau đầu	Mất ngủ và mơ quá mức Thay đổi hành vi  Suy nghĩ bất thường Buồn ngủ kể cả khi tham gia hoạt động sinh hoạt hàng ngày Ảo giác có thể kèm theo lú lẫn	Khó chịu ở ngực Hạ huyết áp thế đứng	Đau chân tay	Cảm giác nghẹt thở Viêm mũi họng Đờm và nước mũi đổi màu Nhiễm trùng đường hô hấp trên Ho, đau họng Viêm phế quản Viêm phổi Co thắt phế quản	Trầy xước da Ngã, rách	Tăng nhãn áp	Rối loạn cưỡng chế Sốt cao và lú lẫn khi cai thuốc Kiểm soát xung lực  Rối loạn vận động

6 Tương tác thuốc

MAOI Loại B	Có thể bị tăng tác dụng hạ áp
Dopamine D2 Thuốc đối kháng thụ thể isoniazid	Khiến Levodopa giảm hiệu quả điều trị
Vitamin tổng hợp/khoáng chất Muối sắt	Khiến Levodopa giảm khả dụng sinh học
Thuốc hạ huyết áp	Tăng cường tác dụng hạ huyết áp
MAOIs	Có thể tăng tác dụng phụ nó có thể dẫn đến cơn tăng huyết áp. Cần có thời gian thải trừ 14 ngày khi chuyển từ levodopa sang MAOI hoặc ngược lại

==>> Mời quý bạn đọc xem thêm: Pramipexol điều trị Parkinson vô căn

7 Thận trọng

Levodopa dùng thận trọng cho người:

• Những người mắc bệnh tăng nhãn áp góc hẹp nên thận trọng khi sử dụng Levodopa vì nó có thể làm tăng nhãn áp.
• Người lái xe.
• Levodopa có thể làm tăng nguy cơ rối loạn tâm thần ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc chứng rối loạn tâm thần nặng.
• Phụ nữ cho con bú.
• Rối loạn nhịp nút nhĩ thất: Khuyến cáo là những bệnh nhân này nên được dùng Levodopa tại đơn vị chăm sóc mạch vành.
• Người vận hành máy.
• Người loét dạ dày tá tràng có nguy cơ xuất huyết tăng.
• Người cao tuổi.
• Người bệnh tim mạch nặng.
• Phụ nữ có thai.

Việc theo dõi thường xuyên BUN, nồng độ creatinine và chức năng gan là cần thiết đối với những người dùng Levodopa.

Chức năng gan tốt là rất quan trọng ở những bệnh nhân dùng Levodopa vì đó là nơi thuốc được khử carboxyl.

Kiểm tra áp lực nội nhãn ở bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp.

Việc kiểm tra bệnh nhân về bệnh thần kinh ngoại biên trước và trong khi dùng Levodopa cũng là cần thiết.

Theo dõi rối loạn vận động thường xuyên.

Người tiền sử rối loạn tâm thần trong quá khứ không nên điều trị bằng Levodopa.

Bệnh nhân nên tránh các bữa ăn nhiều chất béo, nhiều calo khi dùng Levodopa vì nó có thể làm chậm quá trình hấp thu 2 giờ.

Không ngừng đột ngột hay giảm liều nhanh.

Theo dõi khối u ác tính để có biện pháp phòng ngừa thêm.

8 Levodopa giá bao nhiêu?

Levodopa ở nhiều dạng khác nhau nên việc thắc mắc Levodopa + Carbidopa giá bao nhiêu hay phối hợp Levodopa với các chất khác có giá bán thế nào thì sẽ khó có câu trả lời cụ thể, chính xác. Chính vì thế có thể tham khảo giá bán các thuốc chứa Levodopa trên trang Thuốc Gia Đình nhé.

Phần nghiên cứu sau đây không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam

9 Nghiên cứu Gel đường ruột Levodopa+Carbidopa có thể cải thiện tình trạng đông cứng dáng đi trong bệnh Parkinson

Giới thiệu: dáng đi cứng đờ (FOG) là một triệu chứng gây tàn tật nặng trong Bệnh Parkinson (PD) với mức độ lợi ích khác nhau từ thuốc uống dopaminergic và một số phân nhóm biểu hiện với các trạng thái dùng thuốc khác nhau (ví dụ: tắt FOG, dùng FOG, giả FOG, siêu trên FOG). Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột làm giảm đáng kể sự thay đổi của việc thay thế dopamine não vốn có đối với các liệu pháp uống bằng cách truyền Levodopa liên tục vào ruột. Mặc dù Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột có thể vượt trội hơn liệu pháp đường uống ở khả năng điều trị các dao động vận động và giảm thiểu thời gian nghỉ điều trị, nhưng không có sự đồng thuận nào về hiệu quả tổng thể của Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột đặc biệt trong điều trị FOG ở bệnh nhân PD.

Phương pháp: Một nghiên cứu tài liệu có hệ thống đã được tiến hành để hiểu hiệu quả của Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột trong điều trị FOG ở bệnh nhân PD. Tìm kiếm PubMed được tiến hành bằng truy vấn tìm kiếm “Intestinal AND (Levodopa OR L-dopa) AND Freezing of Gait AND Parkinson.” Tiêu chí đủ điều kiện bổ sung bao gồm các bài báo viết bằng tiếng Anh và các bài báo tạp chí hiện đã được xuất bản. Các bài báo sẽ bị loại trừ nếu chúng không có thiết kế lâm sàng hoặc nếu chúng không mang lại dữ liệu có thể báo cáo về FOG.

Kết quả: Việc tìm kiếm tài liệu cho ra 16 bài báo, trong đó có 10 bài báo. Trong số 10 nghiên cứu được đưa vào, có 3 nghiên cứu hồi cứu, 6 báo cáo trường hợp hoặc loạt trường hợp và 1 nghiên cứu nhãn mở. (n = tổng số 449 bệnh nhân và 318 bệnh nhân FOG). Chín trong số 10 nghiên cứu đã kết luận rằng Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột có tác động thuận lợi lên FOG, mặc dù số liệu đánh giá lợi ích của Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột đối với FOG khác nhau giữa các bài báo.

Kết luận: Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột có thể là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân PD mắc FOG, bao gồm cả những người có phản ứng kém với thuốc uống, có thể là do khả năng duy trì mức độ dopamine ổn định hơn. Cần nghiên cứu sâu hơn về Levodopa-Carbidopa Gel đường ruột như một liệu pháp điều trị FOG chịu lửa, đặc biệt chú ý đến các phân nhóm khác nhau của FOG.

10 Các dạng bào chế phổ biến

​Các thuốc chứa Levodopa

Levodopa được bào chế dưới dạng:

Viên nang, viên nén hàm lượng 100, 250, 500mg chủ yếu là dạng phối hợp giữa Levodopa + Carbidopa, Levodopa + Benserazide để điều trị bệnh Parkinson dùng đường uống được nhiều người lựa chọn bởi tính tiện lợi.

Dạng hít 42mg dùng để hít trực tiếp, tiện lợi, mang theo gọn nhẹ, dễ sử dụng.

Thuốc biệt dược gốc của Levodopa là: Larodopa, Dopar, Inbrija.

Các thuốc khác chứa Levodopa là: Thuốc Madopar 250mg Levodopa 200mg+ Benserazide 50mg, Stalevo 150mg /37,5mg /200mg, Sinemet CR, Stalevo 150mg /37,5mg/200 mg, madopar 100mg/25mg, Masopen Levodopa 250 mg + Carbidopa 25 mg,…

11 Tài liệu tham khảo

Tác giả Melanie R Shackleford, Virendra Mishra, Zoltan Mari (Ngày đăng 8 tháng 6 năm 2022). Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel may improve treatment-resistant freezing of gait in Parkinson’s disease, Pubmed. Truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023

Tác giả Kavita R. Gandhi; Abdolreza Saadabadi (Ngày đăng 17 tháng 4 năm 2023). Levodopa (L-Dopa), Pubmed. Truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023

Chuyên gia của Mims. Levodopa, Mims. Truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023

Chuyên gia của Pubchem. Levodopa, Pubchem. Truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023