Ivabradin
Bài viết biên soạn dựa theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022
IVABRADIN
Tên chung quốc tế: Ivabradin.
Mã ATC: C01EB17.
Loại thuốc: Thuốc tim mạch – Thuốc ức chế kênh If của nút xoang.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg.
Dung dịch: 5 mg/ml.
2 Dược lực học
Ivabradin là chất ức chế chọn lọc và đặc hiệu kênh If, của trung tâm tạo nhịp tim là nút xoang, do đó làm giảm tần số tim. Kênh If là kênh cho các nucleotid vòng đã hoạt hóa siêu phân cực đi qua (HCN), dòng ion này kiểm soát khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa nhịp tim. Tác dụng trên tim của thuốc đặc hiệu với nút xoang mà không ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền trong tâm nhĩ, trong nút nhĩ – thất, sự tái cực thất hoặc co cơ tim.
Trên người, tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradin là giảm nhịp tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Với liều khuyến cáo thông thường, nhịp tim giảm khoảng 10 lần/phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này làm giảm gánh nặng khi tim hoạt động và giảm nhu câu oxy cho cơ tim. Nếu dùng liều tới 20 mg 2 lần mỗi ngày có thể làm giảm nhịp tim < 40 nhịp/phút.
Ivabradin không ảnh hưởng tới chức năng thất trái.
Ngoài ra, ivabradin có thể ức chế kênh Ih ở võng mạc trong trường hợp bị kích thích (như thay đổi độ sáng đột ngột), làm giảm đáp ứng của võng mạc với các kích thích sáng, gây ra hiện tượng đom đóm mắt (phosphene).
3 Dược động học
Trong điều kiện sinh lý, ivabradin được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (> 10 mg/ml). Chất chuyển hóa N-desmethyl hóa của ivabradin là chất có hoạt tính chủ yếu trên người.
Ivabradin hấp thụ nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 1 giờ nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim chỉ khoảng 40%, do chuyển hóa lần đầu tại ruột và gan. Cmax. và AUC tương đương nhau giữa viên nén và Dung dịch với cùng liều dùng.
Thức ăn làm chậm hấp thu ivabradin khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20 – 30%. Nên uống thuốc trong bữa ăn nhằm làm giảm biến đổi nồng độ thuốc theo cá thể.
Ivabradin gắn vào protein huyết tương khoảng 70% và Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định gần 100 lít. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống dài ngày với liều khuyến cáo (5 mg x 2 lần/ ngày) là 22 nanogam/ml (CV = 29%). Ở trạng thái ổn định, nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 nanogam/ml (CV = 38%).
Ivabradin được chuyển hóa mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N- desmethyl hóa với nồng độ bằng khoảng 40% ivabradin ban đầu. Ivabradin có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy không chắc có làm thay đổi chuyển hóa hoặc nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4 hay không. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradin trong huyết tương.
Ivabradin có nửa đời thải trừ khoảng 6 giờ. Độ thanh thải toàn phần khoảng 400 ml/phút và độ thanh thải thận khoảng 70 ml/phút. Các chất chuyển hóa được đào thải qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.
4 Chỉ định
Thuốc được lựa chọn hàng thứ 2 trong điều trị các bệnh:
Đau thắt ngực ổn định mạn tính
Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính trên bệnh nhân có nhịp xoang bình thường và có tần số tim ≥ 70 nhịp/phút. Thuốc được chỉ định:
Trên những bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với thuốc chẹn beta.
Hoặc phối hợp với chẹn beta trên những bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với thuốc chẹn beta và có nhịp tim > 60 nhịp/ phút.
Suy tim mạn tính
Điều trị suy tim mạn tính NYHA II-IV có rối loạn chức năng tâm thu (phân suất tống máu từ 35 trở xuống), ở những bệnh nhân có nhịp xoang và tần số tim ≥ 75 nhịp/phút kết hợp với thuốc chẹn beta hoặc khi chống chỉ định hoặc không dung nạp với thuốc chẹn beta.
5 Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với ivabradin.
Nhịp tim lúc nghỉ dưới 70 lần/phút trước khi điều trị.
Nhịp tim chậm ≤ 60 lần/phút thường xuyên.
Suy tim cấp chưa hồi phục.
Nhồi máu cơ tim cấp.
Tụt huyết áp nghiêm trọng (< 90/50 mmHg).
Hội chứng suy nút xoang, blốc xoang nhĩ, blốc nhĩ thất độ III ngoại trừ đã cấy máy tạo nhịp.
Blốc xoang nhĩ.
Bệnh nhân phụ thuộc máy tạo nhịp.
Đau thắt ngực không ổn định.
Suy gan nặng.
Phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4, như các thuốc chống nấm nhóm azol (ketoconazol, itraconazol), kháng sinh nhóm macrolid (clarithromycin, Erythromycin uống, josamycin, telithromycin), chất ức chế HIV- Protease (nelfinavir, ritonavir) và nefazodon.
Phối hợp với Verapamil hoặc Diltiazem (là các chất ức chế trung bình CYP3A4 và có tác dụng làm chậm nhịp tim).
Phụ nữ mang thai và cho con bú.
6 Thận trọng
6.1 Loạn nhịp tim
Ivabradin không có hiệu lực điều trị hoặc ngăn ngừa loạn nhịp tim (ví dụ, nhịp nhanh thất hoặc nhịp nhanh trên thất). Thuốc làm tăng nguy cơ rung nhĩ nên cần theo dõi thường xuyên và ngừng thuốc nếu xuất hiện rung nhĩ.
6.2 Bệnh nhân blốc nhĩ – thất độ 2
Không nên dùng ivabradin. Sử dụng cho bệnh nhân có nhịp tim chậm: Không được khởi đầu điều trị bằng ivabradin cho bệnh nhân có nhịp tim lúc nghỉ trước điều trị dưới 70 lần/phút.
Nếu trong quá trình điều trị mà nhịp tim lúc nghỉ luôn dưới 50 lần phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim, như choáng váng, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, thì phải giảm liều. Ngừng điều trị bằng ivabradin nếu nhịp tim dưới 50 lần/phút hoặc nếu các triệu chứng chậm nhịp tim tồn tại dai dẳng.
6.3 Phối hợp các thuốc chẹn kênh calci
Không khuyến cáo phối hợp ivabradin với các thuốc chẹn calci có làm giảm tần số tim như verapamil hoặc diltiazem. Chưa có dữ liệu về độ an toàn khi phối hợp ivabradin với các nitrat và với các chất chẹn calci nhóm dihydropyridin như amlopidin. Chưa xác định được ivabradin có tăng hiệu lực khi phối hợp với thuốc chẹn calci nhóm dihydropyridin.
6.4 Suy tim mạn tính
Suy tim phải được điều trị ổn định trước khi cân nhắc dùng ivabradin. Cần thận trọng với bệnh nhân suy tim NYHA độ IV do thiếu dữ liệu an toàn.
6.5 Đột quỵ
Không khuyến cáo dùng ivabradin ngay sau khi đột quỵ vì chưa đủ dữ liệu.
6.6 Thị giác
Ivabradin có ảnh hưởng tới chức năng của võng mạc. Cho tới nay chưa có chứng cứ về tác hại của ivabradin trên võng mạc do đó cần cân nhắc sử dụng thuốc trên bệnh nhân có bệnh lý liên quan tới chức năng thị giác và thận trọng với bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố.
6.7 Bệnh nhân hạ huyết áp
Còn thiếu dữ liệu ở bệnh nhân hạ huyết áp ở mức độ nhẹ và trung bình, do đó cần dùng thận trọng ivabradin cho những đối tượng này.
6.8 Điều trị khi rung ở bệnh nhân rung nhĩ
Chưa có chứng cứ về nguy cơ chậm nhịp tim (quá mức) nếu bắt đầu khử rung tim cho bệnh nhân dùng ivabradin. Tuy nhiên khi chưa đủ dữ liệu, nên cân nhắc tiến hành khử rung 24 giờ sau khi dùng liều ivabradin cuối cùng.
Ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với các thuốc làm kéo dài khoảng QT: Cần tránh sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với các thuốc làm kéo dài khoảng QT. Nếu thấy cần phối hợp như vậy, cần theo dõi rất cẩn thận. Suy gan, suy thận: Cần thận trọng ở bệnh nhân suy gan mức độ vừa đến nặng và suy thận nặng.
Ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc: Ivabradin không ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên ivabradin có thể gây hiện tượng chói sáng tạm thời, nên lưu ý trong các trường hợp có thể có thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng, đặc biệt khi lái xe ban đêm.
7 Thời kỳ mang thai
Chưa có dữ liệu đầy đủ về sử dụng ivabradin cho người mang thai.
Nghiên cứu trên sự sinh sản ở động vật cho thấy thuốc này độc với phôi và gây quái thai. Vì vậy, chống chỉ định dùng ivabradin trong thai kỳ.
8 Thời kỳ cho con bú
Nghiên cứu trên súc vật cho thấy ivabradin bài tiết qua sữa. Do đó, chống chỉ định ivabradin trong thời kỳ cho con bú.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
9.1 Rất thường gặp
Rối loạn thị giác: Hiện tượng đom đóm mắt (14,5%), được mô tả như tăng tạm thời cảm nhận ánh sáng ở vùng tối của thị trưởng, gây ra do thay đổi đột ngột cường độ ánh sáng. Hiện tượng đom đóm mắt thường bắt đầu trong 2 tháng điều trị đầu tiên, sau đó có thể bị lại và thường xảy ra với mức độ từ nhẹ đến trung bình. Tất cả các hiện tượng đom đóm mắt đều sẽ phục hồi trong thời gian dùng thuốc hoặc sau khi ngừng thuốc.
9.2 Thường gặp
Rối loạn thị giác: nhìn mờ.
Rối loạn về tim mạch: nhịp tim chậm: 3,3% số bệnh nhân có nhịp tim chậm, đặc biệt trong 2 – 3 tháng điều trị đầu tiên. Khoảng 0,5% số bệnh nhân có nhịp tim chậm nghiêm trọng ≤ 40 nhịp/phút. (Blốc) nhĩ thất độ 1. Ngoại tâm thu thất.
9.3 Ít gặp
Rối loạn về tim mạch: đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất. Loạn nhịp xoang, đau thắt ngực không ổn định, đau thắt ngực trầm trọng thêm, rung nhĩ, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim và nhịp nhanh thất.
Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy.
Xét nghiệm máu: tăng acid uric huyết, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng creatinin huyết.
9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR
Ngừng dùng thuốc.
Nếu ADR nhẹ thường chỉ cần ngừng thuốc. Nếu dị ứng nặng cần tiến hành điều trị hỗ trợ (thông khí, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
10 Liều lượng và cách dùng
10.1 Cách dùng
Ivabradin nên được uống 2 lần mỗi ngày, uống cùng với bữa ăn nhằm làm giảm biến đổi nồng độ thuốc theo cá thể. Không nên dùng cùng các thuốc ức chế CYP3A4 và các thuốc kéo dài khoảng QT.
10.2 Liều lượng
10.2.1 Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính
Liều khuyến cáo khởi đầu thông thường là 5 mg/lần, ngày 2 lần. Sau 3 – 4 tuần điều trị, có thể tăng liều lên 7,5 mg/lần, 2 lần/ngày, tùy thuộc vào đáp ứng điều trị. Liều duy trì không vượt quá 7,5 mg × 2 lần/ngày. Nếu sau 3 tháng điều trị triệu chứng không cải thiện, cần ngừng dùng ivabradin.
Trong quá trình điều trị, nếu nhịp tim liên tục < 50 lần/phút lúc nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân gặp những triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm (như choáng váng, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp), thì phải giảm liều xuống 2,5 mg/lần, ngày 2 lần. Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn <50 lần/phút hoặc các triệu chứng của nhịp chậm vẫn tồn tại.
10.2.2 Suy tim mạn tính
Liều khởi đầu thông thường là 5 mg/lần, ngày 2 lần. Sau 2 tuần điều trị, có thể tăng liều lên 7,5 mg/lần, 2 lần/ngày nếu nhịp tim lúc nghỉ > 60 nhịp/phút. Nếu nhịp tim lúc nghỉ < 50 nhịp/phút hoặc có các triệu chứng của nhịp chậm thì giảm xuống 2,5 mg/lần, 2 lần/ ngày. Nếu nhịp tim lúc nghỉ trong khoảng 50 – 60 nhịp/phút thì duy trì liều 5 mg/lần, 2 lần/ngày. Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn < 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng của nhịp chậm vẫn tồn tại. Người suy gan: Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ.
Thận trọng trên những bệnh nhân suy gan trung bình và nặng.
Người suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có CIcr > 15 ml/phút.
Người cao tuổi: Bệnh nhân > 75 tuổi nên cân nhắc sử dụng liều thấp hơn, có thể là 2,5 mg/lần, 2 lần/ngày.
Trẻ em: Chưa có dữ liệu cụ thể.
11 Tương tác thuốc
11.1 Tương tác tránh phối hợp
Chống chỉ định phối hợp ivabradin với những chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc chống nấm nhóm azol (ketoconazol, itraconazol), kháng sinh nhóm macrolid (clarithromycin, erythromycin uống, josamycin, telithromycin), chất ức chế HIV protease (nelfinavir, ritonavir) và nefazodon.
Không nên phối hợp ivabradin với các chất ức chế trung bình CYP3A4 (ví dụ: fluconazol). Chỉ nên phối hợp khi nhịp tim lúc nghỉ > 60 nhịp/phút và phải theo dõi sát nhịp tim.
Tránh phối hợp ivabradin với các thuốc làm kéo dài khoảng QT (thuốc thuộc nhóm tác dụng trên tim mạch làm kéo dài khoảng QT, như: quinidin, sotalol, disopyramid, bepridil, ibutilid, amiodazon. Thuốc không thuộc nhóm tác dụng trên tim mạch làm kéo dài khoảng QT, như: pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloquin, halofantrin, pentanidin, cisaprid, erythromycin dùng đường tĩnh mạch) vì tình trạng kéo dài khoảng QT có thể trầm trọng hơn do giảm nhịp tim. Nếu cần phối hợp, phải theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch.
Tránh dùng nước ép Bưởi chùm cùng với ivabradin vì làm tăng nồng độ ivabradin lên gấp 2 lần.
11.2 Phối hợp cần thận trọng
Thuốc lợi tiểu thải Kali (lợi tiểu thiazid và lợi tiểu quai): hạ kali huyết có thể tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Do đó nên thận trọng khi sử dụng cùng ivabradin, đặc biệt trên các bệnh nhân có QT kéo dài.
Những chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: Rifampicin, các barbiturat, Phenytoin, cỏ St.John có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của ivabradin. Nếu phối hợp với những chất gây cảm ứng CYP3A4, cần điều chỉnh liều ivabradin.
12 Quá liều và xử trí
12.1 Triệu chứng
Quá liều có thể dẫn đến nhịp chậm nghiêm trọng và kéo dài.
12.2 Xử trí
Nhịp tim chậm nghiêm trọng nên được điều trị triệu chứng tại cơ sở chuyên khoa. Trong trường hợp nhịp tim chậm và huyết động kém, có thể điều trị triệu chứng bằng thuốc kích thích beta giao cảm đường tĩnh mạch như isoprenalin. Đặt máy tạo nhịp tạm thời nếu cần.
Cập nhật lần cuối: 2019.
