Disulfiram

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022.

DISULFIRAM

Tên chung quốc tế: Disulfiram.

Mã ATC: N07BB01.

Loại thuốc: Thuốc ức chế aldehyd dehydrogenase. Thuốc cai rượu.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén uống: 200 mg, 250 mg, 500 mg.

2 Dược lực học

Disulfiram là thuốc hỗ trợ điều trị nghiện rượu mạn tính. Disulfiram không phải là thuốc chữa khỏi bệnh và dường như tác dụng điều trị chỉ có ít giá trị, nếu không có sự quyết tâm của người bệnh và sự hỗ trợ của liệu pháp tâm thần.

Disulfiram ức chế không hồi phục aldehyd dehydrogenase, là một enzym cần thiết để oxy hóa acetaldehyd, chất này là một chất chuyển hóa của rượu. Khi vắng mặt enzym này sẽ ức chế sự chuyển hóa của Ethanol, kết quả là, acetaldehyd tích tụ trong máu gây nên nhiều triệu chứng rất khó chịu, do phản ứng disulfiram – rượu, xuất hiện ngay khi vừa uống, thậm chỉ chỉ uống với lượng nhỏ. Khi uống một lượng nhỏ rượu, sau khi uống disulfiram, nồng độ acetaldehyd trong máu có thể tăng gấp 5 – 10 lần nồng độ trước khi uống disulfiram. Phản ứng này, tỷ lệ với liều lượng của cả disulfiram và rượu, sẽ tồn tại đến khi rượu vẫn đang được chuyển hóa. Disulfiram không ảnh hưởng đến tốc độ đào thải rượu ra khỏi cơ thể. Disulfiram được hấp thu chậm qua Đường tiêu hóa và thải trừ chậm khỏi cơ thể. Một (hoặc thậm chí hai) tuần sau khi người bệnh uống liều disulfiram cuối cùng, uống rượu có thể gây ra các triệu chứng khó chịu. Dùng disulfiram kéo dài không tạo ra dung nạp. Người bệnh càng điều trị lâu, càng trở nên nhạy cảm hơn với rượu.

Ngoài tác dụng lên acetaldehyd dehydrogenase, disulfiram ức chế các hệ thống enzym khác bao gồm dopamin-beta-hydroxylase (chuyển đổi dopamin thành noradrenalin) và các chất oxy hóa chức năng hỗn hợp ở microsom thể gan (chịu trách nhiệm chuyển hóa nhiều loại thuốc). Do đó, disulfiram có thể tăng cường hoạt động của các loại thuốc được chuyển hóa bởi các enzym này. Sự tổng hợp noradrenalin từ dopamin bị ức chế làm giảm noradrenalin trong tim và mạch máu cho phép acetaldehyd tác động trực tiếp lên các mô này gây đỏ bừng, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp.

3 Dược động học

3.1 Hấp thu

Disulfiram uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa; tuy vậy, có thể phải cần đến 3 – 12 giờ trước khi có tác dụng. Phản ứng độc với rượu còn kéo dài 1 – 2 tuần nữa sau khi ngừng uống disulfiram. Trong thời gian điều trị duy trì, 1 liều 500 mg disulfiram cho nồng độ trung bình trong máu 2,4 microgam/ml trong vòng 4 giờ.

3.2 Thải trừ

Disulfiram chuyển hóa từ từ ở gan thành diethyldithio- carbamat, diethylamin, carbondisulfid. Sáu giờ sau khi uống thuốc, 1/3 lượng thuốc trong máu được chuyển thành dạng diethyldithio- carbamat. Khoảng 5 – 20% liều uống không được hấp thu và thải qua phân dưới dạng không đổi. Còn lại hầu hết được thải qua nước tiểu dạng sulfat tự do và este hóa. Một phần nhỏ disulfiram có thể thải qua phối trong khí thở ra dưới dạng carbon disulfid. Nghiên cứu với chất đồng vị phóng xạ cho thấy tới 20% disulfiram đã được hấp thu sẽ còn ở lại trong cơ thể 6 ngày sau khi dùng một liều 2 g; do đó cần quan tâm đến khả năng tích lũy của disulfiram.

4 Chỉ định

Disulfiram được chỉ định điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân có vấn đề liên quan đến uống rượu (khi bệnh nhân hợp tác và được sàng lọc cẩn thận).

5 Chống chỉ định

Suy tim mất bù.

Bệnh động mạch vành.

Tiền sử đột quỵ.

Rối loạn nhân cách nghiêm trọng.

Nguy cơ tự tử.

Rối loạn tâm thần.

Quá mẫn với disulfiram hoặc với các dẫn xuất thiuram khác được sử dụng trong thuốc trừ sâu và lưu hóa Cao Su.

Đang dùng hoặc gần đây đã dùng metronidazol, paraldehyd, rượu, hoặc các chế phẩm chứa rượu (ví dụ, sirô ho, thuốc bổ,…). Bệnh cơ tim nặng.

6 Thận trọng

Disulfiram tuyệt đối không được dùng cho người bệnh khi người bệnh đang uống rượu, hoặc không có kiến thức đầy đủ.

Người bệnh phải được thông báo đầy đủ về phản ứng disulfiram – rượu và phản ứng này có thể xảy ra sau 14 ngày dùng disulfiram. Người bệnh phải nỗ lực để không uống rượu trong khi dùng thuốc và phải nhận thức đầy đủ về những hậu quả có thể xảy ra. Tránh uống các chế phẩm có rượu như nước sốt, giấm, hỗn hợp họ, và thậm chí trong kem dưỡng da để cạo râu và thuốc xoa lưng.

Phản ứng disulfiram – rượu:

• Disulfiram dùng cùng với rượu, ngay cả một lượng nhỏ cũng có thể gây đỏ bừng, đau nhói ở đầu và cổ, đau đầu hồi hộp, hô hấp khó, buồn nôn, nôn nhiều, đổ mồ hôi, khát, đau ngực, đánh trống ngực, khó thở, tăng thông khí, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, ngất, cảm giác khó chịu rõ rệt, suy nhược, chóng mặt, mờ mắt và lú lẫn. Trong các phản ứng nghiêm trọng có thể bị ức chế hô hấp, trụy tim mạch, loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết cấp tỉnh, bất tỉnh, co giật và tử vong.
• Mức độ của phản ứng thay đổi theo từng cá thể, nhưng nhìn chung tỷ lệ thuận với lượng disulfiram và rượu uống vào. Các phản ứng nhẹ có thể xảy ra ở người nhạy cảm khi nồng độ cồn trong máu tăng lên từ 5 – 10 mg mỗi 100 ml. Các triệu chứng phát triển đầy đủ với liều 50 mg mỗi 100 ml và bất tỉnh thường xảy ra khi nồng độ cồn trong máu đạt từ 125 – 150 mg.
• Thời gian của phản ứng thay đổi từ 30 – 60 phút, đến vài giờ trong trường hợp nghiêm trọng hơn, hoặc đến khi vẫn còn nồng độ cồn trong máu.
• Do khả năng xảy ra phản ứng ngẫu nhiên disulfiram – rượu, nên hết sức thận trọng khi sử dụng disulfiram ở những người bệnh mắc các bệnh: đái tháo đường, suy giáp, động kinh, tổn thương não, viêm thận mạn tính và cấp tính, xơ gan hoặc suy gan.

Nhiễm độc gan bao gồm suy gan dẫn đến cấy ghép hoặc tử vong đã được báo cáo.

Viêm gan nặng và đôi khi gây tử vong liên quan đến sử dụng disulfiram có thể phát triển ngay cả sau nhiều tháng điều trị. Nhiễm độc gan đã xảy ra ở những người bệnh có hoặc không có tiền sử bất thường về chức năng gan. Người bệnh nên thông báo ngay cho bác sĩ khi có bất kỳ triệu chứng ban đầu nào của bệnh viêm gan, chẳng hạn như mệt mỏi, suy nhược, khó chịu, chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, vàng da hoặc nước tiểu sẫm màu.

Nên thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi dùng thuốc và theo dõi (10 – 14 ngày) để phát hiện bất kỳ rối loạn chức năng gan nào có thể xảy ra khi điều trị bằng disulfiram. Ngoài ra, cần theo dõi công thức máu đầy đủ và các chất hóa học trong huyết thanh.

Người bệnh dùng viên nén disulfiram không được tiếp xúc với ethylen dibromid hoặc hơi ethylen dibromid do có sự tương tác độc tính giữa ethylen dibromid hít vào và disulfiram dẫn đến tỷ lệ mắc các khối u và tỷ lệ tử vong cao hơn ở chuột. Tuy nhiên, mối tương quan giữa phát hiện này vẫn chưa được chứng minh trên người.

7 Thời kỳ mang thai

Không khuyến cáo sử dụng disulfiram trong ba tháng đầu của thai kỳ. Nên tỉnh đến tỷ lệ rủi ro lợi ích trong việc đánh giá ADR của việc nghiện rượu trong thai kỳ khi cân nhắc sử dụng disulfiram cho người bệnh có thai. Đã có những báo cáo hiếm gặp về những bất thường bẩm sinh ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng disulfiram kết hợp với các loại thuốc khác.

8 Thời kỳ cho con bú

Chưa có thông tin về việc disulfiram có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không khuyến cáo sử dụng trong quá trình cho con bú, đặc biệt khi có khả năng tương tác với các loại thuốc mà em bé có thể đang dùng.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

Chóng mặt, mệt rũ thường xảy ra khi điều trị lần đầu. Tiếp theo, các tác dụng khác đã ghi nhận được là: gây phát ban dạng trứng cá, mày đay, mệt nhọc, run, bồn chồn, nhức đầu, chóng mặt, làm thay đổi vị giác, có vị tôi hoặc vị kim loại, và rối loạn tiêu hóa nhẹ, đặc biệt trong 2 tuần đầu điều trị.

9.1 Thường gặp

TKTW: ngủ lơ mơ, nhức đầu, mệt nhọc, thay đổi tâm trạng, độc thần kinh.

Da: ban.

Tiêu hóa: dư vị kim loại hoặc vị tỏi.

Sinh dục – tiết niệu: liệt dương.

9.2 Ít gặp

TKTW: bệnh não.

Gan: viêm gan.

Chú ý: Nếu đang dùng disulfiram mà lại uống rượu, thì sẽ có phản ứng disulfiram – rượu biểu hiện như: đỏ bừng mặt, toát mồ hôi, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim, chóng mặt, động kinh, đau đầu, buồn nôn, khó thở, đau ngực và thậm chí tử vong.

10 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ngủ lơ mơ, mệt nhọc, liệt dương, nhức đầu và dư vị kim loại hoặc vị tỏi, thường mất đi khi tiếp tục điều trị hoặc tạm thời giảm liều. Ban da, nếu xảy ra, có thể kiểm soát bằng cách dùng đồng thời thuốc kháng histamin.

Khi dùng disulfiram, đã xảy ra nhiều trường hợp bị viêm gan tối cấp, hoặc ứ mật phải ghép gan, có trường hợp tử vong, nên nhà sản xuất khuyến cáo phải theo dõi test gan lúc bắt đầu điều trị và cứ 10 – 14 ngày làm 1 lần, đồng thời, phải giám sát huyết đồ và sinh hóa máu. Phải báo cáo ngay cho thầy thuốc khi thấy mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, vàng da, nước tiểu sẫm màu.

Dùng liều thấp disulfiram cũng gây ra các ADR trên hệ thần kinh, nhưng ngừng uống rượu đột ngột cũng gây ra các triệu chứng thần kinh, nên rất khó phân biệt. Bệnh não thường giảm trong vòng từ 3 ngày đến 2 tuần sau khi ngừng disulfiram, tuy các triệu chứng có thể kéo dài tới 6 tháng. Viêm dây thần kinh ngoại biên có thể giảm chậm hơn, có khi tới 2 năm.

Điều trị các phản ứng ở người đang dùng liệu pháp disulfiram lại uống rượu thường là hỗ trợ và triệu chứng. Tuy phần lớn phản ứng disulfiram – rượu có thể tự hạn chế và không gây nguy cơ đe dọa đời sống người bệnh, vẫn phải xử trí phản ứng này ở trong bệnh viện và cần có đủ thiết bị và thuốc cấp cứu, vì đôi khi xảy ra loạn nhịp tim và hạ huyết áp nghiêm trọng. Có thể hỗ trợ hô hấp bằng thở oxygen hoặc hỗn hợp 95% oxygen và 5% carbon dioxyd. Điều trị phản ứng nặng giống như sốc: Tiêm truyền huyết tương hoặc Dung dịch chất điện giải để duy trì tuần hoàn đầy đủ. Có thể dùng Ephedrin sulfat để điều trị hạ huyết áp. Có thể xảy ra giảm Kali huyết; do đó cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh, đặc biệt ở người bệnh dùng chế phẩm digitalis.

11 Liều lượng và cách dùng

11.1 Cách dùng

Disulfiram được dùng uống. Để bảo đảm uống thuốc đều, người bệnh phải uống thuốc dưới sự giám sát chặt chẽ.

11.2 Liều lượng

11.2.1 Viên hàm lượng 250 mg, 500 mg

Không được dùng disulfiram cho đến khi người bệnh kiêng rượu ít nhất 12 giờ.

Trong giai đoạn điều trị ban đầu, dùng liều tối đa 500 mg/ngày, dùng ngày 1 lần, trong 1 – 2 tuần. Mặc dù thường được dùng vào buổi sáng, nhưng có thể ngừng thuốc ở người bệnh bị tác dụng an thần. Ngoài ra, để giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng an thần, có thể cần giảm liều thuốc. Liều duy trì trung bình là 250 mg/ngày (từ 125 – 500 mg), không được quá 500 mg/ngày.

Thời gian điều trị: Sử dụng disulfiram hàng ngày, không gián đoạn cho đến khi người bệnh bình phục hoàn toàn về mặt xã hội và thiết lập được cơ sở để tự kiểm soát bền vững. Tùy từng người bệnh, có thể cần điều trị duy trì trong nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm.

11.2.2 Viên hàm lượng 200 mg

Người bệnh không được uống rượu trong ít nhất 24 giờ và phải được cảnh báo rằng phản ứng disulfiram – rượu có thể nguy hiểm. Vào ngày điều trị đầu tiên, không được dùng quá 800 mg một liều. Ngày thứ 2 nên uống 600 mg, ngày thứ 3 là 400 mg và ngày thứ 4, thứ 5 là 200 mg. Sau đó, liều dùng hàng ngày nên tiếp tục ở mức 200 mg hoặc 100 mg/ngày nhưng không quá 6 tháng mà không đánh giá lại.

11.2.3 Thử phản ứng với rượu

Trong thời gian đầu khi disulfiram mới được đưa ra thị trường, mỗi người bệnh được thử một lần phản ứng tương tác rượu – thuốc và được giám sát. Gần đây hơn, hầu như thử nghiệm về phản ứng này không được áp dụng. Hơn nữa, thuốc chống chỉ định dùng thử nghiệm phản ứng cho người bệnh trên 50 tuổi. Phản ứng được mô tả rõ ràng, chi tiết và thuyết phục được coi là đầy đủ được áp dụng trong hầu hết các trường hợp.

Tuy nhiên, trong trường hợp cần thiết phải thực hiện thử nghiệm, quy trình được đề xuất như sau: Sau liệu pháp điều trị từ 1 – 2 tuần đầu tiên với 500 mg disulfiram mỗi ngày, uống từ từ 15 ml rượu whisky hoặc tương đương. Liều đồ uống có cồn có thể được lặp lại một lần, tổng liều không vượt quá 30 ml rượu whisky. Khi phản ứng xảy ra, không nên uống thêm rượu. Thử nghiệm này chỉ được thực hiện khi người bệnh nhập viện hoặc có sẵn các phương tiện và giám sát tương đương, bao gồm cả oxygen.

11.2.4 Quản lý phản ứng disulfiram – rượu

Trong các phản ứng nghiêm trọng, dù là do dùng quá liều thử nghiệm hoặc do người bệnh tự ý uống rượu, nên thực hiện các biện pháp hỗ trợ để phục hồi huyết áp và điều trị sốc. Các khuyến cáo khác bao gồm: oxygen, carbogen (95% oxygen và 5% carbon dioxyd), Vitamin C tiêm tĩnh mạch với liều lớn (1 g) và ephedrin sulfat, sử dụng thuốc kháng histamin qua đường tĩnh mạch. Cần theo dõi nồng độ kali, đặc biệt ở những người bệnh đang điều trị digitalis, vì đã có báo cáo về tình trạng hạ kali huyết.

12 Tương tác thuốc

Disulfiram ức chế sự chuyển hóa của rượu và dẫn đến sự tích lũy acetaldehyd trong máu.

Mức độ của phản ứng disulfiram – rượu có thể bị tăng lên bởi Amitriptylin. Clorpromazin mặc dù giảm các triệu chứng nhất định của phản ứng disulfiram – rượu có thể làm tăng mức độ tổng thể của phản ứng.

Disulfiram ức chế sự chuyển hóa của một số benzodiazepin như clordiazepoxid và Diazepam, làm tăng tác dụng an thần của chúng.

Không có tương tác với oxazepam. Benzodiazepin có thể làm giảm phản ứng disulfiram – rượu.

Disulfiram ức chế sự chuyển hóa của nhiều loại thuốc chuyển hóa qua gan (như Phenytoin, theophylin và warfarin) và do đó làm tăng hiệu quả, có thể cần điều chỉnh liều của các thuốc này.

Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra sự ức chế tương tự đối với sự chuyển hóa của pethidin, Morphin và amphetamin.

Một số trường hợp báo cáo về sự gia tăng lú lẫn và thay đổi hành vi khi sử dụng đồng thời với metronidazol, Isoniazid hoặc paraldehyd. Rất hiếm khi xảy ra hội chứng về não và chứng múa vờn sau khi dùng pimozid.

Disulfiram ức chế quá trình oxy hóa và bài tiết Rifampicin qua thận.

13 Quá liều và xử trí

Disulfiram dùng đơn độc có độc tính thấp. Mặc dù hầu hết người bệnh sẽ xuất hiện các triệu chứng trong vòng 12 giờ đầu tiên, có những báo cáo về tình trạng xấu đi nhiều ngày sau khi dùng quá liều, với sự phục hồi chậm và di chứng lâu dài.

13.1 Triệu chứng

Có thể xảy ra buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, buồn ngủ, mê sảng, ảo giác và hôn mê.

Nhịp tim nhanh, thở nhanh, tăng thân nhiệt và hạ huyết áp. Giảm trương lực cơ có thể nổi bật, đặc biệt ở trẻ em và có thể giảm phản xạ gân xương. Tăng đường huyết, tăng bạch cầu, nhiễm ceton (thường không tương xứng với mức độ mất nước) và methaemoglobin đã được báo cáo.

Trong trường hợp nặng có thể trụy tim mạch, hôn mê và co giật. Các biến chứng hiếm gặp bao gồm bệnh thần kinh vận động cảm giác, bất thường điện não đồ, bệnh não, rối loạn tâm thần và rối loạn thần kinh thực vật, có thể xuất hiện vài ngày sau khi dùng quá liều. Cũng có thể xảy ra rối loạn vận động, rung giật cơ, mất điều hòa, loạn trương lực cơ và rối loạn vận động.

Rối loạn vận động có thể liên quan đến độc tính trực tiếp lên các hạch nền.

13.2 Xử trí

Khuyến cáo điều trị triệu chứng và theo dõi.

Nên có sẵn liệu pháp hỗ trợ và các biện pháp cần thiết để điều trị tình trạng hạ huyết áp.

Rửa dạ dày và/hoặc than hoạt có thể được xem xét trong trường hợp quá liều disulfiram.

Có thể cần truyền dịch tĩnh mạch trong trường hợp nôn mửa nghiêm trọng.

Cập nhật lần cuối: 2021