Glucagon

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Tên chung quốc tế: Glucagon. 

Ma ATC: H04AA01. 

Loại thuốc: Chống độc, chống hạ đường huyết, hỗ trợ chẩn đoán. Dạng thuốc và hàm lượng 

Bột pha tiêm: Lọ 1 mg (1 đơn vị), 10 mg (10 đơn vị) glucagon, dạng muối hydroclorid. Có kèm theo dung môi pha tiêm. Liều lượng glucagon hydroclorid được biểu thị bằng liều lượng của glucagon.

Quy đổi đơn vị: 1 mg glucagon tương đương với 1 đơn vị.

Bột dùng cho đường mũi: Lọ xịt mũi 3 mg glucagon. 

1 Dược lực học 

Glucagon là hormon polypeptid nội sinh do các tế bào alpha của đảo Langerhans tụy sản xuất. Glucagon có tác dụng làm tăng nồng độ Glucose huyết bằng cách kích thích phân giải glycogen và tân tạo glucose ở gan. Glucagon hoạt hóa adenylcyclase để xúc tác chuyển ATP thành AMP vòng, đặc biệt ở gan và ở mô mỡ. Sự tạo thành AMP vòng khởi động một loạt các phản ứng trong tế bào bao gồm hoạt hóa phosphorylase làm thúc đẩy giáng hóa glycogen thành glucose khiến cho nồng độ glucose huyết tăng trong vài phút. Quá trình tiết glucagon được kích thích khi nồng độ glucose huyết thấp hoặc khi nồng độ Insulin huyết thanh cao. Nói chung, tác dụng của glucagon đối kháng insulin. Tuy vậy, glucagon đã được báo cáo là có tác dụng kích thích tiết insulin ở người khỏe mạnh và ở người đái tháo đường typ 2. Glucagon cũng tăng cường sử dụng glucose ở ngoại biên. 

Cường độ tác dụng tăng glucose huyết của glucagon phụ thuộc vào dự trữ glycogen ở gan và sự hiện diện của phosphorylase. Tác dụng của glucagon không bị các thuốc hủy giao cảm như dihydroergotamin chẹn lại. Tác dụng tăng glucose huyết của glucagon tăng và kéo dài khi dùng đồng thời với epinephrin. Ngoài tác dụng trên gan làm tăng glucose huyết, glucagon còn làm giãn cơ trơn của dạ dày, tá tràng, ruột non và đại tràng, tuy cơ chế tác dụng chưa xác định. Glucagon cũng ức chế bài tiết của dạ dày, tụy. Glucagon có tác dụng làm tăng co sợi cơ tim và điều hòa nhịp tim. Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ở động vật gây mê, glucagon làm hạ huyết áp. Glucagon cũng làm giảm nồng độ nitơ amin trong huyết tương, làm tăng bài tiết các chất điện giải qua thận, làm giảm tổng hợp protein và mỡ, làm tăng tốc độ chuyển hóa. Nếu điều trị kéo dài, glucagon có thể gây tác dụng đái tháo đường kéo dài trong một số ngày. 

Trong điều trị, glucagon có thể được chiết xuất từ nguồn động vật, nhưng hiện nay phổ biến hơn là được sản xuất bằng kỹ thuật DNA tái tổ hợp. Glucagon được dùng dưới dạng hydroclorid, nhưng liều thường được tính theo glucagon (một đơn vị tương đương với 1 mg glucagon). 

2 Dược động học 

2.1 Hấp thu

Vì bản chất của glucagon là một polypeptid, nên glucagon bị phá hủy ở đường tiêu hóa, do đó phải dùng đường tiêm hoặc đường xịt mũi.

Với đường tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được sau 10 – 12,5 phút. 

Với đường tiêm dưới da, tùy thuộc vào chế phẩm mà thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc dao động khác nhau từ 20 – 50 phút. 

Với đường xịt mũi, nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được sau 15 phút ở người lớn và sau 15 – 20 phút ở trẻ em (từ 4 – 17 tuổi). 

Với đường tiêm, thời điểm đạt tác dụng tối đa phụ thuộc vào dạng bào chế để tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hay tiêm dưới da cũng như phụ thuộc vào mục đích điều trị. Cụ thể là: để tăng glucose huyết: thời điểm đạt tác dụng tối đa là 5 – 20 phút với đường tiêm tĩnh mạch, 30 phút với đường tiêm bắp và sau 30 – 45 phút với đường tiêm dưới da; để làm giãn cơ trơn Đường tiêu hóa thời điểm đạt tác dụng tối đa là: 45 giây đối với đường tiêm tĩnh mạch, 4 – 10 phút đối với đường tiêm bắp. 

Thời gian tác dụng: Để tăng glucose huyết bằng đường tiêm (tĩnh mạch, bắp, dưới da) là: 60 – 90 phút; để giãn cơ trơn đường tiêu hóa là 9 – 25 phút với đường tiêm tĩnh mạch, 12 – 32 phút với đường tiêm bắp. 

Với đường xịt mũi: nồng độ glucose huyết bắt đầu tăng sau 30 phút. Ở bệnh nhi (24 tuổi) đái tháo đường typ 1, nồng độ glucose tối đa đạt được sau 60 phút trong khi với bệnh nhân đái tháo đường typ 1 người lớn, nồng độ glucose tối đa không quan sát thấy trong vòng 90 phút. 

2.2 Phân bố

Với đường tiêm: Thể tích phân bố là 0,25 lit/kg.

Với đường mũi; thể tích phân bố biểu kiến là 885 L. 

Chuyển hóa

Glucagon bị thoái hóa bởi enzym trong huyết tương và trong các cơ quan mà hormon này phân bố tới. Hai cơ quan chuyển hóa chính của glucagon là gan và thận, mỗi cơ quan đóng góp 30% của toàn bộ quá trình thoái hóa của glucagon.

2.3 Thải trừ

Nửa đời thải trừ của glucagon trong huyết tương khoảng 8 – 18 phút khi dùng đường tiêm tĩnh mạch còn với đường tiêm tĩnh mạch giá trị biểu kiến của thông số này là 26 – 45 phút. Tốc Độ thanh thải của thuốc là khoảng 13,5 ml/phút/kg. 

Với đường mũi: Trung vị của nửa đời thời trừ của thuốc xấp xỉ 35 phút.

3 Chỉ định 

Điều trị cấp cứu hạ glucose huyết nặng ở người đái tháo đường khi dùng insulin hoặc thuốc uống hạ glucose huyết. 

Trong khoa X-quang (giúp chẩn đoán) để xét nghiệm X-quang hoặc nội soi thực quản, dạ dày, tá tràng ruột non và đại tràng. Điều trị triệu chứng cho những người ngộ độc/quá liều thuốc chẹn kênh calci hoặc chẹn thụ thể beta (không đáp ứng với atropin): Tiêm tĩnh mạch glucagon liều cao để điều trị tác dụng độc với tim, đặc biệt, trị nhịp tim chậm và hạ huyết áp, khi dùng quá liều các thuốc ức chế beta. 

4 Chống chỉ định 

Quá mẫn với glucagon. 

U tế bào ưa crôm. 

U tụy tiết insulin. 

Không nên dùng glucagon hỗ trợ chẩn đoán trên bệnh nhân u tiết glucagon. 

5 Thận trọng 

Người có u đảo tụy (u tụy tiết insulin) và/hoặc u tế bào ưa crom: Glucagon kích thích giải phóng các catecholamin từ u tế bào ưa Crom, dẫn đến tăng huyết áp và kích thích giải phóng insulin từ u đảo tụy, dẫn đến hạ glucose huyết. Glucagon bị chống chỉ định trong các trường hợp này vì lý do an toàn. 

Thận trọng khi dùng glucagon để chẩn đoán ở người có tiền sử đái tháo đường. 

Thận trọng khi dùng glucagon ở người có tiền sử bệnh về tim.

Do glucagon có bản chất là protein nên có thể gây ra phản ứng dị ứng. Phản ứng dị ứng, bao gồm ban da và sốc phản vệ, đã được báo cáo và các phản ứng này thường liên quan đến bệnh nhân được làm thủ thuật nội soi. Hồng ban di chuyển hoại tử là tình trạng ban da liên quan đến u tiết glucagon đã được báo cáo khi truyền liên tục glucagon dù hiếm gặp; tình trạng ban da có thể khỏi nếu ngừng thuốc. 

Glucagon ít hoặc không có tác dụng trong điều trị hạ glucose huyết khi dự trữ glycogen ở gan bị cạn kiệt như khi thiếu ăn, suy thượng thận hoặc hạ glucose huyết mạn tính. Nên bổ sung thêm carbohydrat cho bệnh nhân bị hạ đường huyết nặng có đáp ứng với glucagon nhằm tránh tình trạng hạ đường huyết tái phát. Trong trường hợp hạ đường huyết do quá liều insulin hoặc sulfonylurea, bệnh nhân cần được điều trị với glucose ngay lập tức. Nếu chưa thể thiết lập đường truyền hoặc không có glucose, glucagon mới nên được cân nhắc là điều trị thay thế cho đến khi có thể dùng glucose.

6 Thời kỳ mang thai 

Dùng glucagon cho người mang thai chưa thấy có ADR đặc biệt đối với bào thai. 

7 Thời kỳ cho con bú 

Không có nguy cơ đối với trẻ bú mẹ khi dùng glucagon cho người mẹ.

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Khoảng 50% người bệnh dùng glucagon có những khó chịu, thường là khó chịu nhẹ. 

8.1 Rất thường gặp 

Tiêu hóa: buồn nôn (26 – 30%) và nôn (15 – 16%). 

TKTW: nhức đầu (5 – 18%) 

Hô hấp: các triệu chứng tại đường hô hấp trên (12%) 

8.2 Thường gặp 

Da: phù tại chỗ tiêm (7%), đau tại chỗ tiêm (1%). 

8.3 Hiếm gặp 

Tim mạch: tăng huyết áp, nhịp tim nhanh. 

Tiêu hóa: thay đổi vị giác. 

Toàn thân: phản ứng dị ứng. Hạ Kali huyết khi dùng liều cao (10 mg). Hồng ban di chuyển hoại tử, sốc phản vệ. 

Da: phát ban dị ứng da. 

9 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Glucagon là protein vì vậy nên xem xét về khả năng gây phản ứng quá mẫn của thuốc. 

Nên thử phản ứng dị ứng với glucagon bằng test trong da trước khi dùng thuốc, đặc biệt cho người dị ứng với protein lợn hoặc bò. Nên ngừng điều trị bằng glucagon nếu phản ứng quá mẫn xảy ra trong khi điều trị. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Glucagon và glucagon hydroclorid có thể tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Pha loãng glucagon với dung môi kèm theo hướng dẫn: Thêm 1 ml dung môi vô khuẩn vào lọ chứa 1 mg thuốc để có dung dịch chứa 1 mg/ml. Không được dùng dung dịch có nồng độ trên 1 mg/ml. Dung dịch hòa tan trong và phải sử dụng ngay. Phần còn lại không dùng phải bỏ đi. 

Với dạng dùng đường mũi: Chỉ dùng cho người lớn và trẻ em trên 4 tuổi. 

10.2 Liều lượng 

10.2.1 Hạ glucose huyết nghiêm trọng (hôn mê do insulin)

Người lớn và trẻ em trên 20 kg: Liều thông thường (tiêm dưới da, bắp, tĩnh mạch): 1 mg. 

Trẻ em cân nặng dưới 20 kg: 0,5 mg, hoặc 20 – 30 microgam/kg. Sau khi người bệnh tỉnh, đáp ứng, phải bổ sung carbohydrat để phục hồi glycogen ở gan và ngăn chặn hạ glucose huyết tái phát. Nếu trong vòng 15 phút sau khi dùng thuốc, người bệnh không tỉnh có thể cho thêm một liều và cho tiêm tĩnh mạch glucose. Với dạng dùng đường mũi: Xịt một liều (3mg) vào 1 bên mũi. Nếu không có đáp ứng, có thể lặp lại liều này sau 15 phút. 

Xét nghiệm X-quang đường tiêu hóa (giúp chẩn đoản) ở người lớn: Tiêm bắp 1 – 2 mg hoặc tiêm tĩnh mạch 0,25 – 2 mg, phụ thuộc vào thời gian bắt đầu tác dụng và thời gian tác dụng cần thiết cho xét nghiệm đặc hiệu. Do dạ dày ít nhạy cảm với glucagon, nhà sản xuất khuyến cáo dùng liều 0,5 mg tiêm tĩnh mạch hoặc 2 mg tiêm bắp khi muốn giãn cơ trơn dạ dày. 

Đối với đại tràng: 2 mg tiêm bắp 1 liều duy nhất trước khi bắt đầu làm thủ thuật. 

10.2.2 Quả liều thuốc chẹn calci hoặc chẹn beta

Liều ban đầu tiêm tĩnh mạch 50 – 150 microgam/kg (pha trong glucose 5%) trong 1 – 2 phút; nếu không hiệu quả, cho liều cao hơn, có thể tới 10 mg đối với một số người lớn. Trong nhiều trường hợp, tiếp theo liều ban đầu, có thể cho truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ 50 microgam/kg/giờ, pha loãng với glucose 5%; tốc độ truyền sau đó có thể giảm dần theo đáp ứng. 

Với trẻ nhỏ, liều ban đầu tiêm tĩnh mạch 30 – 150 microgam/kg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ 70 microgam/kg/giờ (tối đa 5 mg giờ). 

Với thiếu niên, liều ban đầu tiêm tĩnh mạch 5 – 10 mg trong một vài phút, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ 1 – 5 mg/giờ. Chú ý: Khi cần dùng các liều lớn hơn 2 mg, không pha thuốc bằng dung môi kèm theo bột thuốc mà pha bằng nước cất pha tiêm để giảm thiểu khả năng bị viêm tĩnh mạch huyết khối, ngộ độc thần kinh hoặc ức chế cơ tim, gây ra bởi chất bảo quản phenol có sẵn trong dung môi của nhà sản xuất. 

11 Tương tác thuốc 

Có thể dùng glucagon và glucose cùng nhau mà không làm giảm tác dụng của mỗi thuốc. 

Khi sử dụng đồng thời glucagon và thuốc kháng cholinergic, không có hiệu quả hơn khi dùng một thuốc mà lại làm tăng ADR. Glucagon làm tăng tác dụng của thuốc kháng vitamin K như warfarin, dẫn xuất coumarin hoặc indandion chống đông (tăng tác dụng chống đông máu). 

Glucagon có thể làm giảm tác dụng của các thuốc điều trị đái tháo đường. 

Indomethacin có thể làm giảm tác dụng của glucagon. 

12 Tương kỵ 

Glucagon có thể kết tủa trong dung dịch nước muối và trong các dung dịch có pH 3 đến 9,5. 

13 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng quá liều glucagon gồm buồn nôn, nôn, giảm trương lực cơ dạ dày và tiêu chảy. 

Do glucagon có nửa đời thải trừ ngắn, điều trị quá liều glucagon chủ yếu là điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ và có thể sử dụng những biện pháp sau: 

Theo dõi nồng độ điện giải trong huyết thanh, đặc biệt nồng độ kali và điều trị hạ kali huyết bằng bổ sung kali. Bổ sung dịch khi cần. Theo dõi nồng độ glucose huyết. 

Theo dõi huyết áp, đặc biệt cần phải điều trị tăng huyết áp và mạch nhanh cho những người có bệnh mạch vành hoặc u tế bào ưa crôm. Nếu người bệnh tăng huyết áp đột ngột có thể tiêm tĩnh mạch 5 – 10 mg phentolamin mesylat để kiểm soát huyết áp. 

Sử dụng các thuốc lợi niệu mạnh, thẩm tách màng bụng, thẩm tách thận nhân tạo vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị quá liều glucagon. 

Cập nhật lần cuối: 2021.