Foscarnet

Bài viết biên soạn theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

FOSCARNET 

Tên chung quốc tế: Foscarnet. 

Mã ATC: J05AD01. 

Loại thuốc: Thuốc kháng virus. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Dung dịch tiêm truyền chứa foscarnet trinatri hexahydrat, nồng độ 24 mg/ml. 

2 Dược lực học 

2.1 Cơ chế tác dụng 

Foscarnet có hoạt tính kháng virus thông qua cơ chế ức chế trực tiếp, đặc hiệu enzym DNA polymerase của virus Herpes và enzym sao mã ngược của retrovirus mà không ảnh hưởng tới DNA polymerase của tế bào. Thuốc không cần quá trình hoạt hóa (phosphoryl hóa) thông qua các enzym kinase của vi khuẩn (như thymidin kinase). 

2.2 Phổ tác dụng 

Foscarnet là một thuốc kháng virus phổ rộng, có tác dụng trên hầu hết các chủng virus trong nhóm Herpes gây bệnh trên người, bao gồm: Herpes simples (HSV) typ 1, 2, virus Herpes 6 ở người (HHV-6), Varicella-Zoster (VZR), Epstein-Barr, Cytomegalovirus (CMV). Do không cần quá trình phosphoryl hóa, thuốc có tác dụng trên cả các chủng HSV đột biến thiếu hụt thymidin kinase. CMV đã kháng Ganciclovir có thể nhạy cảm với foscarnet. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng trên một số retrovirus như HIV.

2.3 Kháng thuốc 

Đã ghi nhận HSV và CMV kháng foscarnet. Các dữ liệu trên lâm sàng chưa đủ để đánh giá đầy đủ các cơ chế phát sinh đề kháng. Một số bằng chứng cho thấy virus kháng thuốc mang đột biến trên cấu trúc của enzym DNA polymerase. 

3 Dược động học 

Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống của foscarnet rất thấp. Khi dùng qua đường truyền tĩnh mạch với liều 60 mg/kg mỗi 8 giờ, nồng độ đỉnh và nồng độ đáy lần lượt nằm trong khoảng 450 – 575 và 80 – 150 micromol/lit. 

Phân bố: Thể tích phân bố của thuốc khoảng 0,4 – 0,6 lít/kg. Tỷ lệ liên kết với protein thấp (< 20%). Nồng độ của thuốc trong thủy tinh thể tương tự như trong huyết tương, trong khi nồng độ trong dịch não tủy đạt trung bình 10 – 70% nồng độ trong huyết tương ở trạng thái cân bằng. Thuốc tích lũy trong xương với tỷ lệ khoảng 10 – 20% tổng liều. 

Thải trừ: Trên 80% lượng thuốc được thải trừ nguyên dạng qua nước tiểu thông qua cơ chế lọc ở cầu thận, có thể có quá trình bài tiết ở ống thận. Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm tuyến tính với thanh thải creatinin, do đó, cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có thay đổi chức năng thận. Quá trình thải trừ của thuốc từ huyết thanh phức tạp, theo mô hình dược động học hai ngăn, nửa đời pha đầu đạt khoảng 4 – 8 giờ và nửa đời thải trừ pha cuối có thể kéo dài tới 3 – 4 ngày. Foscarnet có thể được lọc qua thẩm phân máu (khoảng 50% tổng liều). 

4 Chỉ định 

Nhiễm CMV trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) và không đáp ứng với ganciclovir. 

Viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). 

Nhiễm HSV ngoài da không đáp ứng với Aciclovir trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

6 Thận trọng 

Thận trọng trên bệnh nhân suy thận. Giám sát nồng độ creatinin huyết thanh 2 ngày/lần trong giai đoạn tấn công, 1 lần/tuần trong giai đoạn duy trì và hiệu chỉnh liều foscarnet phù hợp với chức năng thận của bệnh nhân. Bù nước và điện giải cho bệnh nhân trong quá trình sử dụng thuốc. Đặc biệt, cần giám sát chặt chẽ chức năng thận nếu bệnh nhân đang mắc bệnh thận hoặc sử dụng thuốc khác có độc tính trên thận. 

Foscarnet có thể gây kéo dài khoảng QT, đã ghi nhận hiện tượng xoắn đỉnh sau khi dùng thuốc, nhưng với tần suất rất hiếm gặp. Những bệnh nhân đang có tình trạng kéo dài khoảng QT, rối loạn điện giải (hạ kali, hạ magnesi huyết), loạn nhịp chậm cũng như bệnh nhân đang mắc bệnh tim mạch như suy tim hoặc đang sử dụng các thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QT cần được giám sát chặt do có nguy cơ loạn nhịp thất. 

Foscarnet có khả năng tạo phức với ion kim loại hóa trị 2 như calci, thuốc có thể gây hạ calci ở dạng ion nhưng không làm ảnh hưởng tới tổng nồng độ calci trong cơ thể. Đã ghi nhận một số trường hợp xuất hiện cơn động kinh liên tục sau khi dùng thuốc, liên quan chủ yếu đến sự thay đổi nồng độ chất khoáng và điện giải trong huyết tương. Do đó, bệnh nhân cần được đánh giá điện giải đồ, đặc biệt là nồng độ ion calci và magnesi trước, trong quá trình truyền foscarnet, đồng thời giám sát cẩn thận để phát hiện sớm các dấu hiệu bất thường. Bổ sung chất khoáng và điện giải nếu cần thiết. Foscarnet phân bố trong răng, xương và sụn. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy quá trình này xảy ra nhiều hơn trên động vật nhỏ tuổi. Tính an toàn và ảnh hưởng trên sự phát triển xương của thuốc chưa được đánh giá đầy đủ trên trẻ em. 

Chưa rõ ảnh hưởng của foscarnet lên hệ sinh sản. Phụ nữ còn khả năng mang thai nên sử dụng một biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị. Nam giới không nên có con trong vòng 6 tháng sau khi ngừng dùng thuốc. 

Độ an toàn và hiệu quả của Foscarnet trong điều trị các trường hợp nhiễm HSV khác (như viêm võng mạc, viêm não); bệnh lý bẩm sinh hoặc sơ sinh hoặc nhiễm HSV ở người còn chức năng miễn dịch chưa được chứng minh. Foscarnet cũng không được khuyến cáo trong điều trị nhiễm CMV khác ngoài viêm võng mạc hoặc sử dụng cho bệnh nhân không mắc AIDS hoặc không bị suy giảm miễn dịch.

7 Thời kỳ mang thai 

Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng Foscarnet trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật chưa đủ hiệu lực để đánh giá độc tính trên hệ sinh sản. Tuy nhiên, không nên sử dụng foscarnet trong thai kỳ. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Các dữ liệu trên người chưa đủ để đánh giá khả năng bài xuất của Foscarnet qua sữa mẹ. Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy thuốc có bài xuất qua sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Do đó, không nên sử dụng thuốc khi đang nuôi con bằng sữa mẹ.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

9.1 Thường gặp 

Huyết học: thiếu máu, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu. 

Miễn dịch: nhiễm trùng. 

Chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn, hạ Kali huyết, hạ magnesi huyết, hạ hoặc tăng calci huyết, tăng hoặc hạ phosphat huyết, hạ natri huyết, tăng phosphatase kiềm, tăng lactat dehydrogenase, mất nước. 

Tâm thần: hung hăng, kích động, lo lắng, lú lẫn, trầm cảm, căng thẳng. 

Thần kinh: chóng mặt, đau đầu, dị cảm, mất phối hợp động tác, co giật, giảm cảm giác, co cơ không tự chủ, bệnh thần kinh ngoại vi, run. 

Tim mạch: đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, tăng hoặc hạ huyết áp, viêm tắc tĩnh mạch. 

Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, đầy hơn, viêm tụy, xuất huyết tiêu hóa, rối loạn chức năng gan. 

Da và mô dưới da: ban đỏ, ngứa. 

Cơ – xương – khớp: đau cơ. 

Thận – tiết niệu: suy thận cấp, tiểu khó, đa niệu, protein niệu. 

Sinh dục: khó chịu và loét vùng sinh dục. 

Toàn thân: suy nhược, ớn lạnh, mệt mỏi, sốt, khó chịu, phù nề, đau ngực, đau, viêm chỗ tiêm. 

Xét nghiệm: tăng creatinin huyết, giảm hemoglobin huyết, giảm thanh thải creatinin, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng transaminase, giảm Lipase. 

9.2 Ít gặp 

Giảm toàn bộ tế bào máu ngoại vi, nhiễm toan chuyển hóa, mày đay, phù mạch, tăng Amylase, tăng creatin phosphokinase, viêm cầu thận, hội chứng thận hư. 

Bên cạnh đó, còn ghi nhận một số ADR chưa xác định được tần suất: phản ứng quá mẫn, phản vệ, đái tháo nhạt, tăng natri huyết, kéo dài khoảng QT, loạn nhịp thất, xoắn đỉnh, loét thực quản, hồng ban đa dạng, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens- Johnson, yếu cơ, viêm cơ, viêm khớp, đau thận, nhiễm toan ống thận, sỏi thận, tiểu máu, thoát mạch. 

9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Cần giám sát nồng độ creatinin huyết thanh 2 ngày/lần trong giai đoạn khởi đầu điều trị và 1 lần/tuần trong giai đoạn duy trì, đồng thời, hiệu chỉnh liều foscarnet phù hợp với chức năng thận. Truyền dịch giúp làm giảm nguy cơ độc tính trên thận. Những bệnh nhân trong tình trạng mất nước cần được điều trị trước khi dùng foscarnet. Trước khi sử dụng liều đầu tiên, truyền 750 – 1 000 ml dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch Glucose 5%. Với những liều tiếp theo, truyền đồng thời trong quá trình sử dụng thuốc 750 – 1000 ml dịch nếu sử dụng liều 90 – 120 mg/kg và 500 ml dịch nếu sử dụng liều 40 – 60 mg/kg. Có thể bù dịch qua đường uống trên những bệnh nhân phù hợp. Nếu bệnh nhân xuất hiện dị cảm, buồn nôn, nên giảm tốc độ truyền. 

Foscarnet thải trừ qua thận với nồng độ cao, do đó có thể gây ra khó chịu hoặc loét tại vùng sinh dục. Để hạn chế hiện tượng này, bệnh nhân cần chú ý giữ vệ sinh cá nhân và rửa sạch vùng sinh dục sau mỗi lần tiểu tiện. 

Nếu sử dụng foscarnet không thấy đáp ứng lâm sàng hoặc tình trạng bệnh nặng hơn, đây có thể là dấu hiệu virus giảm nhạy cảm với foscarnet. Trong trường hợp này, cần ngừng sử dụng foscarnet và thay thế bằng một thuốc khác hiệu quả hơn. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Foscarnet chỉ được sử dụng qua đường truyền tĩnh mạch. Có thể truyền tĩnh mạch trung tâm hoặc truyền tĩnh mạch ngoại vi. Dung dịch foscarnet 24 mg/ml có thể được truyền mà không cần pha loãng nếu sử dụng tĩnh mạch trung tâm. Trong trường hợp sử dụng đường truyền tĩnh mạch ngoại vi, cần được pha loãng đồng lượng trong các dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%.

Thời gian truyền: Nếu dùng liều 40 – 60 mg/kg/lần, truyền trong tối thiểu 1 giờ. Nếu dùng liều 90 – 120 mg/kg/lần, truyền trong thời gian từ 1,5 đến 2 giờ. 

10.2 Liều dùng 

10.2.1 Người lớn, chức năng thận bình thường 

Nhiễm CMV không đáp ứng với ganciclovir trên bệnh nhân HSCT

Giai đoạn tấn công: Liều 120 mg/kg/ngày, chia 2 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ (60 mg/kg/lần). Thời gian điều trị tối thiểu 2 tuần.

Giai đoạn duy trì: Liều 90 – 120 mg/kg/ngày. Bệnh nhân tái phát trong giai đoạn này có thể tiếp tục sử dụng chế độ liều như trong giai đoạn tấn công. 

10.2.2 Viêm võng mạc do CMV 

Giai đoạn tấn công: Liều 180 mg/kg/ngày, chia 2 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ (90 mg/kg/lần) hoặc 3 lần, mỗi lần cách nhau 8 giờ (60 mg/kg/lần), sử dụng trong 2 – 3 tuần tùy theo đáp ứng. 

Giai đoạn duy trì: Liều 90 – 120 mg/kg/ngày. Bệnh nhân tái phát trong giai đoạn này có thể tiếp tục sử dụng chế độ liều như trong giai đoạn tấn công. 

Điều trị HSV da và niêm mạc không đáp ứng với aciclovir

Liều 40 mg/kg, mỗi 8 – 12 giờ, sử dụng trong 2 – 3 tuần hoặc cho tới khi tổn thương hồi phục. 

10.2.3 Bệnh nhân suy thận 

Giai đoạn tấn công:

Độ thanh thải creatinin (ml/kg/phút)	Nhiễm CMV trên bệnh nhân HSCT	Viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân HIV		Nhiễm HSV ngoài da
> 1,4	60mg/kg mỗi 12 giờ	60mg/kg mỗi 8 giờ	90mg/kg mỗi 12 giờ	40mg/kg mỗi 12 giờ	40mg/kg mỗi 8 giờ
1,4-1,0	45mg/kg mỗi 12 giờ	45mg/kg mỗi 8 giờ	70mg/kg mỗi 12 giờ	30mg/kg mỗi 12 giờ	30mg/kg mỗi 8 giờ
1,0-0,8	35mg/kg mỗi 12 giờ	50mg/kg mỗi 12 giờ	50mg/kg mỗi 12 giờ	20mg/kg mỗi 12 giờ	35mg/kg mỗi 12 giờ
0,8-0,6	25mg/kg mỗi 12 giờ	40mg/kg mỗi 12 giờ	80mg/kg mỗi 24 giờ	35mg/kg mỗi 24 giờ	25mg/kg mỗi 12 giờ
0,6-0,5	20mg/kg mỗi 12 giờ	60mg/kg mỗi 24 giờ	60mg/kg mỗi 24 giờ	25mg/kg mỗi 24 giờ	40mg/kg mỗi 24 giờ
0,5-0,4	15mg/kg mỗi 12 giờ	50mg/kg mỗi 24 giờ	50mg/kg mỗi 24 giờ	20mg/kg mỗi 24 giờ	35mg/kg mỗi 24 giờ
<0,4	Không khuyến cáo sử dụng foscarnet

Giai đoạn duy trì:

Độ thanh thải creatinin (ml/kg/phút)	Nhiễm CMV trên bệnh nhân HSCT	Viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân HIV
> 1,4	90mg/kg mỗi 24 giờ	90mg/kg mỗi 24 giờ	120mg/kg mỗi 24 giờ
1,4-1,0	70mg/kg mỗi 24 giờ	70mg/kg mỗi 24 giờ	90mg/kg mỗi 24 giờ
1,0-0,8	50mg/kg mỗi 24 giờ	50mg/kg mỗi 24 giờ	65mg/kg mỗi 24 giờ
0,8-0,6	80mg/kg mỗi 48 giờ	80mg/kg mỗi 48 giờ	105mg/kg mỗi 48 giờ
0,6-0,5	60mg/kg mỗi 48 giờ	60mg/kg mỗi 48 giờ	80mg/kg mỗi 48 giờ
0,5-0,4	50mg/kg mỗi 48 giờ	50mg/kg mỗi 48 giờ	65mg/kg mỗi 48 giờ
<0,4	Không khuyến cáo sử dụng foscarnet

Bệnh nhân lọc máu: Không nên sử dụng do chưa có liều dùng khuyến cáo. 

Bệnh nhân suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều. 

Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều. 

Trẻ em: Hiệu quả và an toàn của thuốc trên bệnh nhi chưa được đánh giá đầy đủ. 

11 Tương tác thuốc 

Do foscarnet làm giảm calci ion hóa trong huyết thanh, thận trọng khi sử dụng các thuốc gây hạ calci huyết như pentamidin. Đã ghi nhận trường hợp suy thận và hạ calci huyết nặng khi sử dụng đồng thời foscarnet và pentamidin đường tĩnh mạch. 

Do foscarnet gây suy giảm chức năng thận, tránh sử dụng đồng thời với các thuốc gây độc thận: Kháng sinh aminoglycosid, amphotericin B, ciclosporin A, aciclovir, methotrexat và Tacrolimus. Đã ghi nhận hiện tượng bất thường chức năng thận khi sử dụng phối hợp foscarnet với ritonavir, saquinavir. 

Do thuốc có nguy cơ gây xoắn đỉnh, không sử dụng foscarnet với các thuốc có nguy cơ gây kéo dài khoảng QT như: Quinidin, amiodaron, sotalol, thuốc điều trị loạn nhịp tim, phenothiazin, thuốc chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh macrolid và fluoroquinolon.

12 Tương kỵ 

Không phối trộn dung dịch foscarnet với bất kỳ dung dịch nào khác, ngoại trừ các dung dịch đã được liệt kê trong mục “Liều dùng và cách dùng”. 

Foscarnet tương kỵ với các dung dịch sau: Glucose 30%, amphotericin B, aciclovir natri, ganciclovir, pentamidin isethionat, trimethoprim-sulfamethoxazol và Vancomycin hydroclorid. Cho dù foscarnet không tương kỵ với dung dịch có chứa calci, khuyến cáo không nên truyền chung trong cùng một đường truyền.

13 Quá liều và xử trí 

Đã ghi nhận hiện tượng quá liều khi sử dụng foscarnet. Một số trường hợp ghi nhận ngộ độc tích lũy do không hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. Các triệu chứng khi sử dụng quá liều tương tự ADR đã được ghi nhận của thuốc. 

Foscarnet không có thuốc đối kháng đặc hiệu. Có thể tiến hành lọc máu và truyền dịch để tăng thải trừ thuốc. Cần giám sát các triệu chứng của bệnh nhân, đặc biệt là triệu chứng của suy thận và rối loạn điện giải. Tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ phù hợp với tình trạng của bệnh nhân. 

Cập nhật lần cuối: 2018.