Filgrastim
Bài viết biên soạn theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022
FILGRASTIM
Tên chung quốc tế: Filgrastim Mã ATC: L03AA02.
Loại thuốc: Thuốc kích thích tăng trưởng bạch cầu.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Lọ hoặc bơm tiêm có thuốc sẵn để tiêm: 30 triệu đv (300 microgram/ml (0,5 ml hoặc 1 ml); 48 triệu đv (480 microgram)/1,6 ml (1,6 ml hoặc 0,8 ml); 60 triệu đv (600 microgram)/ml (0,5 ml); 96 triệu đv (960 microgram)/ml (0,5 ml).
2 Dược lực học
Filgrastim là một yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt của người (human granulocyte colony-stimulating factor (hG-CSF), được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp DNA có hoạt tính tương tự G-CSF nội sinh. Thuốc gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của các tế bào tiền thân bạch cầu trung tính, kích thích sự tăng sinh, biệt hóa các tế bào này. Bên cạnh đó, thuốc còn có thể tăng cường một số chức năng của bạch cầu trung tính trưởng thành như: Khả năng thực bào, hóa ứng động và khả năng gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC).
Trên các bệnh nhân suy giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu, thuốc có khả năng làm tăng số lượng bạch cầu trung tính. Số lượng bạch cầu trung tính bắt đầu tăng trong vòng 1 – 4 giờ sau khi dùng thuốc và đạt mức vượt ngưỡng bình thường trong vòng 24 giờ. Tác dụng làm tăng số lượng bạch cầu tỷ lệ thuận với liều và không phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân. Sau khi ngừng thuốc, số lượng bạch cầu trung tính giảm 50% trong vòng 24 giờ và trở lại mức bình thường trong vòng 1 – 4 ngày.
Trên các bệnh nhân ung thư (phổi, tiết niệu…) bạch cầu trung tính được tạo ra do đáp ứng với filgrastim có thời gian sống và chức năng tương tự như ở người khỏe mạnh.
Bên cạnh tác dụng trên bạch cầu trung tính, thuốc cũng có thể có một số tác dụng trên các tế bào mẫu khác như làm tăng số lượng tế bào bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho khi dùng liều cao, làm giảm nhẹ số lượng tiểu cầu ở những ngày đầu sử dụng, mức độ giảm phụ thuộc vào liều sử dụng và đạt mức thấp nhất trong vòng 10 ngày đầu dùng thuốc, rồi sau đó trở về bình thường. Thuốc cũng có thể làm tăng số lượng hồng cầu trên bệnh nhân có hội chứng nổi loạn sinh tủy: ảnh hưởng tới quá trình thâm nhiễm và tăng sinh của các tế bào nội mô.
Mặc dù các kết quả in vitro hiện có đang chỉ ra rằng filgrastim không ảnh hưởng tới quá trình nhân bản của virus HIV. Tuy nhiên, đã có bằng chứng cho thấy các yếu tố kích thích tạo mẫu khác (granulocyte-macrophage-CSF, macrophage-CSF, IL3, multicolony-stimulating factor) có khả năng kích thích sự nhân bản của virus này. Do đó ảnh hưởng của filgrastim trên quá trình nhân bản virus HIV vẫn cần được nghiên cứu thêm.
3 Dược động học
3.1 Hấp thu
Qua đường tiêm dưới da, filgrastim được hấp thu nhanh chóng vào tuần hoàn chung. Với liều đơn 3,45 hoặc 11,5 microgram/kg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của thuốc lần lượt là 4 hoặc 49 nanogam/ml và đạt được trong vòng từ 2 – 8 giờ. Với liều từ 10 microgram/kg trở lên, nồng độ trong huyết thanh của thuốc được duy trì trên 10 nanogam/ml, trong 8 đến 16 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của filgrastim theo đường tiêm dưới da là 60 – 70% Truyền tĩnh mạch filgrastim trong vòng 30 phút với liều đơn là 50, 100, 200, 400 microgram/kg trên bệnh nhân ung thư phổi và bệnh nhân u lympho Hodgkin, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của thuốc đạt được lần lượt là: 11,8, 25,8 – 55, 71,1 – 82 và 133,2 – 204 microgram/ml. Trung vị và nồng độ trung bình của filgrastim trong huyết thanh khi truyền tĩnh mạch liên tục liều 20 microgram/kg trong vòng 24 giờ lần lượt là 56 và 48 nanogam/ml. Đồng thời khi kéo dài mức liều này trong vòng 11 – 20 ngày liên tục, nồng độ filgrastim được duy trì ổn định trong huyết thanh và không thấy thuốc tích lũy trong thời gian khảo sát.
3.2 Phân bố
Trên động vật, filgrastim phân bố nhanh chóng vào các cơ quan của cơ thể. Nồng độ thuốc cao nhất được tìm thấy ở tủy xương, tuyến thượng thận, thận và gan. Trên người, thể tích phân bố trung bình của thuốc sau tiêm liều đơn tĩnh mạch hay dưới da là 150 ml/kg ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư. Thuốc có thể qua được hàng rào nhau thai. Hiện chưa rõ thuốc có qua được hàng rào máu – não hay được bài tiết vào sữa hay không.
3.3 Thải trừ
Filgrastim được thải trừ bằng hai cơ chế: thải trừ qua thận và thải trừ bởi bạch cầu trung tính qua receptor đặc hiệu G-CSF và enzym eslatase. Tốc độ thải trừ phụ thuộc vào nồng độ và số lượng bạch cầu. Quá trình thải trừ bởi bạch cầu đạt trạng thái bão hòa khi nồng độ filgrastim cao hoặc số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống. Khi quá trình thái trở bởi bạch cầu đạt trạng thái bão hòa, thuốc sẽ thải trừ qua thận. Nửa đời thải trừ của thuốc khi tiêm dưới da và tĩnh mạch, ở cả người bình thường và người mắc ung thư trung bình là 3,5 giờ, ở trẻ sơ sinh là 4,4 giờ.
4 Chỉ định
Chứng giảm bạch cầu trung tính do dùng thuốc ức chế tủy (giảm bạch cầu có sốt) ở bệnh nhân bị u ác tính không phải tủy. Rút ngắn thời gian phục hồi bạch cầu trung tính và thời gian bị sốt do điều trị bằng hóa chất ở người bệnh bị bạch cầu cấp dòng tủy. Giảm sự xuất hiện và mức độ của các hậu quả do giảm bạch cầu trung tính (sốt, nhiễm khuẩn, loét miệng – hầu) ở người bệnh mắc giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh, có chu kỳ hoặc không rõ căn nguyên.
Giảm thời gian bị giảm bạch cầu hạt và hậu quả ở người bệnh ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hay đồng loài.
Huy động tế bào tạo máu ra máu ngoại vi để gọn tách bạch cầu từ máu (leukapheresis).
5 Chống chỉ định
Quá mẫn với lilgrastim và các yếu tố hG-CSF khác, với các protein của E.coli.
6 Thận trọng
Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi cần được tiến hành trước và trong suốt thời gian điều trị bằng filgrastim, cụ thể là:
Với bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do dùng thuốc: tổng phân tích tế bào máu 2 lần mỗi tuần trong suốt thời gian điều trị;
Khi huy động tế bào tạo máu ra máu ngoại vi: kiểm tra số lượng bạch cầu sau 4 ngày dùng thuốc;
Với bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính mạn tính: tổng phân tích tế bào máu 2 lần mỗi tuần trong tháng đầu điều trị, 2 tuần sau khi hiệu chỉnh liều để đạt được hiệu quả điều trị ổn định, mỗi tháng một lần trong vòng một năm đầu, sau đó là 4 tháng một lần.
Với bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do dùng thuốc ức chế tùy, nên dừng điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính vượt quá 10.000/mm3 để tránh nguy cơ gặp hội chứng tăng bạch cầu. Filgrastim có thể gây ra những phản ứng dị ứng nghiêm trọng (bao gồm cả sốc phản vệ). Ngay lập tức dừng thuốc nếu bệnh nhân có bất kỳ biểu hiện nào của phản ứng dị ứng nghiêm trọng (ví dụ: mẩn ngứa, phù, chóng mặt, khó thở, tim nhanh).
Filgrastim có thể gây vỡ lách dẫn tới tử vong, do đó cần theo dõi sự xuất hiện của các dấu hiệu: đau bụng góc 1/4 trên bên trái hoặc đau bả vai để dừng thuốc kịp thời.
Filgrastim cũng có thể gây hội chứng suy hô hấp cấp. Cần dừng thuốc khi có dấu hiệu của hội chứng này.
Thận trọng khi dùng ở người bệnh mắc bệnh thiếu máu hồng cầu liềm. Dùng thuốc khi có cơn tán huyết do hồng cầu liềm.
Thuốc có thể làm các khối u phát triển, nhất là các khối ác tính của tùy, bởi vậy phải thận trọng khi dùng ở bệnh nhân có khối u có đặc điểm u tủy.
Khi được dùng để huy động tế bào gốc tạo máu, các tế bào ung thư cũng có thể được giải phóng ra từ tủy xương và do đó có thể có mặt trong các sản phẩm gạn tách bạch cầu từ máu. Việc truyền lại các tế bào ung thư này cho người bệnh có ảnh hưởng như thế nào hiện vẫn chưa được biết rõ.
Do nguy cơ có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị hóa chất, không sử dụng filgrastim trong khoảng thời gian trước và sau 24 giờ tính từ thời gian sử dụng hóa chất.
Trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính mạn tính phải dùng thuốc kéo dài, nếu có biểu hiện viêm mao mạch da thì cần tạm thời ngừng sử dụng thuốc cho đến khi vấn đề được xử lý. Giảm liều khi bắt đầu sử dụng lại.
Dừng thuốc khi bệnh nhân có các dấu hiệu của viêm động mạch chủ mà không rõ nguyên nhân như: sốt, đau bụng, suy nhược, đau lưng và tăng các marker viêm (protein phản ứng C, tăng số lượng bạch cầu).
Filgrastim có thể gây ra hội chứng rò rỉ mao mạch, một hội chứng nguy hiểm có thể gây tử vong nếu không được xử trí kịp thời. Các dấu hiệu của hội chứng này là: hạ huyết áp, giảm Albumin huyết, phù, máu cô đặc. Khi xuất hiện hội chứng rò rỉ mao mạch, bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ và điều trị tích cực.
7 Thời kỳ mang thai
Trên động vật, filgrastim có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn cho thai nhi (giảm phát triển, dị dạng, tử vong và xảy thai). Mặc dù, các nghiên cứu trên người về ảnh hưởng của filgrastim tới thai nhi còn chưa đầy đủ nhưng cũng chỉ nên dùng filgrastim cho người mang thai khi thấy lợi ích cho mẹ lớn hơn nguy cơ cho thai.
8 Thời kỳ cho con bủ
Hiện không rõ filgrastim có được tiết qua sữa hay không, do đó phải rất thận trọng khi dùng cho các bà mẹ đang cho con bú.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
Các dữ liệu hiện có chứng tỏ filgrastim được dung nạp tốt. ADR phổ biến nhất là đau xương nhẹ đến vừa, ở khoảng 20% người bệnh. Đau này thường có thể giải quyết được bằng các thuốc giảm đau mà không cần phải ngừng điều trị. Lactat dehydrogenase, phosphatase kiềm, acid uric và gama-glutamyl-transferase tăng vừa trong huyết thanh ở 50% số người điều trị.
9.1 Rất thường gặp
Toàn thân: sốt.
Da: phản ứng tại chỗ tiêm, rụng tóc, ngoại ban, làm nặng thêm bệnh da đã có, xuất huyết dưới da.
Lách to.
Gan: tăng phosphatase kiềm.
Cơ xương: đau cơ, xương. Thường đau ở vùng lưng dưới, mào chậu, ức. Tác dụng phụ này phụ thuộc vào liều dùng.
Hô hấp: chảy máu cam.
9.2 Thường gặp
Tim mạch; tăng/giảm huyết áp. S-T chênh, loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim.
Thần kinh: nhức đầu.
Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm phúc mạc.
Máu: tăng bạch cầu, loạn sản tủy, thiếu máu, giảm tiểu cầu.
9.3 Ít gặp
Suy hô hấp, sốc phản vệ, hội chứng rò rỉ mao mạch, giảm mật độ xương, viêm cầu thận, viêm mạch quá mẫn, đau cơ, loãng xương, xuất huyết phế nang, thâm nhiễm phổi, cơn tán huyết so hồng cầu liềm, vỡ lách, hội chứng Sweet viêm mạch.
Rối loạn nước và điện giải, bệnh ghép chống chủ, viêm mạch ngoại vi, giả gút, viêm khớp, viêm khớp tiến triển, bất thường nước tiểu.
Đau thắt ngực (1 bệnh nhân).
Chú ý: Đã gặp protein niệu và huyết niệu khi điều trị lâu dài. Có thể thấy Glucose huyết giảm vừa phải lúc đói.
9.4 Hướng dẫn cách xử tri ADR
Đau xương do filgrastim thường từ nhẹ đến vừa, có thể phòng ngừa hoặc điều trị bằng các thuốc uống giảm đau không có thuốc phiện (như Paracetamol). Tuy nhiên cũng có khi đau xương khá nặng, đòi hỏi phải dùng các loại giảm đau opioid và đôi khi phải ngừng điều trị bằng filgrastim. Đau xương thường tự mất đi trong khi vẫn tiếp tục điều trị bằng filgrastim hoặc hết trong một thời gian ngắn sau khi kết thúc điều trị bằng filgrastim.
Trong các trường hợp nặng, xuất hiện ADR ở dạ liên quan đến số lượng bạch cầu trung tính cao và thâm nhiễm tại chỗ có các mạch máu viêm, hậu quả của điều trị bằng filgrastim. Do vậy ở người bệnh được điều trị bằng filgrastim, cần theo dõi các ADR trên da. và phải sử dụng thuốc một cách thận trọng ở những người bệnh đã bị các bệnh tự miễn hay viêm da.
Các phản ứng kiểu phản vệ và dị ứng cũng thường gặp khi dùng filgrastim tiêm tĩnh mạch. Đa số các trường hợp phản ứng xảy ra trong vòng 30 phút đầu sau khi tiêm. Triệu chứng thường hết sau khi dùng kháng histamin, steroid, thuốc giãn phế quản và hoặc epinephrin (adrenalin), tuy nhiên có đến trên 50% người bệnh bị tái phát.
Giảm tiểu cầu, trong đa số các trường hợp, được xử trí bằng giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc.
10 Liều dùng và cách dùng
10.1 Cách dùng
Tùy theo mục đích sử dụng filgrastim có thể dùng theo đường truyền tĩnh mạch hoặc tiêm truyền dưới da. Đường dùng thuận tiện nhất để bệnh nhân có thể tự thực hiện là đường tiêm dưới da, đặc biệt là khi bệnh nhân phải dùng thuốc kéo dài. Vị trí tiêm dưới da được khuyến cáo là mặt ngoài của nửa trên cánh tay, bụng (trừ vùng xung quanh rốn 5 cm), mặt trước của bắp đùi, mặt ngoài, phía trên mông. Vị trí tiêm được luân phiên thay đổi hàng ngày.
Pha loãng: Nếu cần, thuốc tiêm filgrastim có thể được pha loãng với Dung dịch glucose tiêm 5%. Để truyền tĩnh mạch, filgrastim được pha loãng trong 50 – 100 ml dung dịch glucose tiêm 5%. Không nên pha loãng thuốc tới nồng độ dưới 5 microgram/ml. Nếu pha loãng thuốc ở nồng độ dưới 15 microgram/ml, nên bổ sung thêm albumin với nồng độ 0,2% để hạn chế sự hấp phụ thuốc lên dụng cụ. Dung dịch đã pha loãng có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng trong vòng 24 giờ.
Không được lắc dung dịch tiêm filgrastim. Bơm tiêm dùng để tiêm thuốc là loại dùng 1 lần. Thuốc không dùng hết phải hủy bỏ. Trước khi dùng, cần quan sát kỹ thuốc để phát hiện các tiểu phân, màu sắc bất thường.
10.2 Liều lượng
Với bệnh nhân hóa trị liệu ức chế tủy xương: Liều khuyên dùng là 5 microgram/kg/ngày, tiêm dưới da 1 lần mỗi ngày; hoặc truyền tĩnh mạch chậm (15 – 30 phút) hoặc truyền liên tục tĩnh mạch. Không được dùng filgrastim 24 giờ trước dùng hóa trị liệu cho đến 24 giờ sau khi dùng hóa trị liệu vì các tế bào tủy xương đang phân chia cực kỳ nhạy cảm với tác dụng độc tế bào của các thuốc hóa trị liệu chống ung thư. Nếu sau 5 – 7 ngày điều trị vẫn không đạt được đáp ứng như mong đợi có thể tăng liều. Mức liều tăng dựa trên thời gian và tình trạng suy giảm bạch cầu gây ra do hóa chất.
Với bệnh nhân ung thư được ghép tế bào gốc tạo máu: Liều khởi đầu khuyên dùng là 10 microgram/kg/ngày truyền tĩnh mạch trong 4 hoặc 24 giờ. Phải dùng thuốc ít nhất là 24 giờ sau khi dùng hóa trị hoặc sau khi truyền tế bào gốc tạo máu. Trong thời gian phục hồi bạch cầu hạt trung tính cần theo dõi số lượng bạch cầu và điều chỉnh liều theo bảng dưới đây
Bảng 1: Điều chỉnh liều filgrastim trong thời kỳ phục hồi bạch cầu hạt trung tính
|
Số lượng bạch cầu hạt trung tính |
Liều điều chỉnh |
|
Trên 1 000/mm3 trong 3 ngày liên tiếp |
Giảm xuống còn 5 microgram/kg/ngày |
|
Vẫn trên 1.000/mm3 trong hơn 3 ngày liên tiếp |
Ngừng dùng filgrastim |
|
Nếu giảm tới < 1 000/mm3 |
Dùng lại liều 5 microgram/ kg/ngày |
Thời gian dùng thuốc tới 2 tuần hoặc cho đến khi số lượng bạch cầu đạt 10 000/mm3.
Để thu thập tế bào gốc trong máu ngoại vi và điều trị bệnh nhân ung thư: Liều khuyên dùng để huy động tế bào gốc trong máu ngoại vi là 10 microgram/kg/ngày tiêm dưới da 1 lần hoặc truyền liên tục dưới da. Phải tiêm ít nhất trong 5 ngày trước khi tách bạch cầu lần đầu và tiếp tục cho đến lần tách bạch cầu cuối cùng.
Với bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính nặng: Liều khởi đầu khuyên dùng là 6 microgram/kg/ngày (chia làm 2 lần) tiêm dưới da nếu là do bẩm sinh; là 5 microgram/kg/ngày tiêm 1 lần dưới da nếu là bệnh không rõ nguyên nhân hoặc có chu kỳ. Việc hiệu chỉnh liều nên được tiến hành dựa vào biểu hiện lâm sàng và số lượng bạch cầu của mỗi bệnh nhân. Liều tối đa được sử dụng cho một bệnh nhân giảm bạch cầu bẩm sinh là 100 microgram/kg/ngày. Trong thời gian dùng thuốc phải theo dõi thân nhiệt, công thức bạch cầu, số lượng tiểu cầu, hematocrit, acid uric huyết, phân tích nước tiểu và chức năng gan.
Để theo dõi tác dụng lên huyết học của thuốc phải lấy mẫu máu để xét nghiệm ngay trước mỗi đợt dùng và ít nhất là 2 lần mỗi tuần.
Không để thuốc tiếp xúc trực tiếp với da và mắt. Nếu thuốc tiếp xúc với da, nha sạch phần đa định thuốc với nước và xà phòng. Nếu thuốc định vào mắt, phải rửa sạch mất bằng nước.
11 Tương tác thuốc
Filgrastim có thể làm tăng nồng độ tác dụng của các thuốc: belotecan, bleomycin, cyclophosphamid, tisagenlecleucel, topotecan Không được dùng đồng thời filgrastim với tisagenlecleucel.
12 Tương kỵ
Filgrastim tiêm không được pha với dung dịch muối, vì có thể gây tủa.
13 Quá liều và xử trí
Hậu quả của quá liều filgrastim chưa được xác định. Ngừng filgrastim, bạch cầu trung tính lưu hành thường giảm 50% trong vòng 1 – 2 ngày và sẽ trở lại mức bình thường trước khi điều trị trong vòng 1 – 7 ngày.
Cập nhật lần cuối: 2020.
