Erythropoietin

Erythropoietin có tác dụng như một yếu tố tăng trưởng, kích thích hoạt tính gián phân các tế bào gốc dòng hồng cầu và tế bào tiền thân sớm hồng cầu (tiền nguyên hồng cầu). Trong bài viết này, Thuốc Gia Đình xin gửi đến bạn đọc những thông tin về Erythropoietin.

1 Tổng quan

Tên chung quốc tế

• Erythropoietin
• Erythropoietin thuốc biệt dược : Erythropoietin (thuốc Erythropoietin 2000 IU), Hemax 2000 IU, Ior Epocim – 2000, Thuốc tiêm tiền chất Epokine, Heberitro 2000 IU/mL, Erihem, Erihos, Eriprove, Eritin, Erythrogen, Vintor, Tobaject, Pronivel, Betahema  , Epocassa , Epotiv Eng . , Relipoietin, Reliporex , Hemapo, Thuốc tiêm tiền chế Eripotin, Thuốc tiêm tiền chế Mirafo, Beta-poietin, Wepox, Erythropoietin người tái tổ hợp để tiêm, Nanokine.  

Loại thuốc

• Thuốc kích thích tạo hồng cầu.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc nước để tiêm 2000 đvqt/ml; 4000 đvqt/ml; 5000 đvqt/ml; 10000 đvqt/ml.

Mã ATC

• B03X A01.

2 Erythropoietin là gì?

2.1 Dược lực học

Erythropoietin là một hormon thiết yếu để tạo hồng cầu từ mô dòng hồng cầu trong tủy xương. Phần lớn hormon này do thận sản xuất để đáp ứng với thiếu oxygen mô, một phần nhỏ (10% đến 14%) do gan tổng hợp (gan là cơ quan chính sản xuất ra erythropoietin ở bào thai). Erythropoietin tác dụng như một yếu tố tăng trưởng, kích thích hoạt tính gián phân các tế bào gốc dòng hồng cầu và các tế bào tiền thân sớm hồng cầu (tiền nguyên hồng cầu). Hormon này cũng còn có tác dụng gây biệt hóa, kích thích biến đổi đơn vị tạo quần thể hồng cầu (CFU) thành tiền nguyên hồng cầu.

Erythropoietin và epoetin alfa tham gia vào quá trình điều hòa sự biệt hóa hồng cầu và duy trì mức độ sinh lý của khối lượng hồng cầu lưu hành. Nó được báo cáo là làm tăng số lượng hồng cầu lưới trong vòng 10 ngày kể từ khi bắt đầu, sau đó là tăng số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và hematocrit, thường trong vòng 2 đến 6 tuần. Tùy thuộc vào liều dùng, tốc độ tăng huyết sắc tố có thể khác nhau. Ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo, không quan sát thấy đáp ứng sinh học lớn hơn ở liều vượt quá 300 Đơn vị/kg 3 lần mỗi tuần.

Epoetin alfa phục vụ để phục hồi tình trạng thiếu hụt erythropoietin trong các tình trạng bệnh lý và lâm sàng khác khi quá trình sản xuất erythropoietin bình thường bị suy giảm hoặc tổn hại. Ở bệnh nhân thiếu máu bị suy thận mãn tính (CRF), sử dụng epoetin alfa kích thích tạo hồng cầu bằng cách tăng số lượng hồng cầu lưới trong vòng 10 ngày, sau đó là tăng số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và hematocrit, thường trong vòng 2 đến 6 tuần . Epoetin alfa đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc tăng hematocrit ở bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị bằng zidovudine và bệnh nhân ung thư thiếu máu đang trải qua hóa trị liệu.

2.2 Cơ chế hoạt động 

Erythropoietin hoặc epoetin alfa ngoại sinh liên kết với thụ thể erythropoietin (EPO-R) và kích hoạt các đường dẫn truyền tín hiệu nội bào. Ái lực (Kd) của EPO đối với thụ thể của nó trên tế bào người là ∼100 đến 200 pM. Khi liên kết với EPO-R trên bề mặt của các tế bào tiền thân hồng cầu, một sự thay đổi về hình dạng được tạo ra khiến các phân tử tyrosine protein kinase 2 (JAK2) thuộc họ Janus liên kết với EPO-R lại gần nhau. Các phân tử JAK2 sau đó được kích hoạt thông qua quá trình phosphoryl hóa, sau đó phosphoryl hóa gốc tyrosine trong miền tế bào chất của EPO-R đóng vai trò là vị trí gắn cho các protein tín hiệu nội bào chứa miền 2 tương đồng Src. Các protein tín hiệu bao gồm STAT5 mà một khi được phosphoryl hóa bởi JAK2, sẽ tách ra khỏi EPO-R, làm giảm dần và chuyển vị trí vào nhân nơi chúng đóng vai trò là yếu tố phiên mã để kích hoạt các gen mục tiêu tham gia vào quá trình phân chia hoặc biệt hóa tế bào, bao gồm cả chất ức chế quá trình chết theo chương trình Bcl-x. Việc ức chế quá trình chết theo chương trình bằng con đường JAK2/STAT5/Bcl-x được kích hoạt bằng EPO là rất quan trọng trong quá trình biệt hóa hồng cầu. Thông qua quá trình phosphoryl tyrosine qua trung gian JAK2, erythropoietin và epoetin alfa cũng kích hoạt các protein nội bào khác liên quan đến sự tăng sinh và sống sót của tế bào hồng cầu, chẳng hạn như Shc, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) và phospholipase C-γ1.

2.3 Dược động học

Hấp thu: Thời gian để đạt được nồng độ đỉnh qua đường tiêm dưới da chậm hơn so với đường tiêm tĩnh mạch, dao động từ 20 đến 25 giờ và nồng độ đỉnh luôn thấp hơn nhiều so với đỉnh đạt được khi sử dụng đường tiêm tĩnh mạch (5–10% những người quan sát thấy khi tiêm tĩnh mạch).  Sinh khả dụng của erythropoietin tiêm dưới da thấp hơn nhiều so với sản phẩm tiêm tĩnh mạch và khoảng 20-40%.

Phân bố: Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, Thể tích phân bố của epoetin alfa tiêm tĩnh mạch nhìn chung tương tự như thể tích huyết tương (khoảng 40–63,80 mL/kg), cho thấy sự phân bố ngoài mạch máu bị hạn chế.

Chuyển hóa: Liên kết của erythropoietin và epoetin alfa với EPO-R dẫn đến quá trình nội hóa tế bào, kéo theo sự thoái biến của phối tử. Erythropoietin và epoetin alfa cũng có thể bị giáng hóa bởi con đường nhặt rác của lưới nội mô hoặc hệ bạch huyết.

Thải trừ: Erythropoietin và epoetin alfa được loại bỏ thông qua sự hấp thu và thoái biến thông qua các tế bào biểu hiện EPO-R, và cũng có thể liên quan đến các con đường tế bào khác trong mô kẽ, có thể thông qua các tế bào trong con đường nhặt rác của lưới nội mô hoặc hệ thống bạch huyết. Chỉ một lượng nhỏ epoetin alfa không đổi được tìm thấy trong nước tiểu.

3 Chỉ định – Chống chỉ định

3.1 Chỉ định

Thuốc Erythropoietin được chỉ định ở bệnh nhân người lớn và trẻ em cho:

• Điều trị thiếu máu do bệnh thận mãn tính (CKD) ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo và không chạy thận nhân tạo.
• Điều trị thiếu máu do zidovudine ở bệnh nhân nhiễm HIV.
• Điều trị thiếu máu do ảnh hưởng của hóa trị liệu ức chế tủy đồng thời, và khi bắt đầu, sẽ có tối thiểu hai tháng hóa trị liệu theo kế hoạch.
• Giảm truyền hồng cầu đồng loại ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật tự chọn, không do tim, không mạch máu.

3.2 Chống chỉ định

Tăng huyết áp không kiểm soát được.

Quá mẫn với Albumin hoặc sản phẩm từ tế bào động vật có vú.

4 Liều dùng – Cách dùng

Tác dụng điều trị của erythropoietin phụ thuộc vào liều; tuy nhiên liều cao hơn 300 đơn vị/kg, tuần ba lần không cho kết quả tốt hơn. Liều erythropoietin tối đa an toàn chưa được xác định. Dùng thêm Sắt hoặc L – Carnitine làm tăng đáp ứng với erythropoietin, do đó có thể giảm liều thuốc cần dùng để kích thích tạo hồng cầu.

4.1 Thiếu máu ở người bệnh suy thận mạn tính

Ðiều trị thiếu máu bằng erythropoietin cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của người bệnh nhưng rất tốn kém.

Tiêm tĩnh mạch: Liều ban đầu thường dùng là 50 – 100 đơn vị/kg, tuần ba lần. Cần giảm liều erythropoietin khi hematocrit đạt mức 30% tới 36% hay khi cứ mỗi hai tuần thì hematocrit tăng lên được trên 4%. Nếu sau 8 tuần điều trị mà hematocrit không tăng lên được 5 đến 6% và vẫn thấp hơn mức cần đạt thì cần phải tăng liều. Hematocrit không được tăng cao hơn 36%. Cần tính toán liều theo từng người bệnh; liều duy trì là từ 12,5 đến 525 đơn vị/kg, tuần ba lần. Hematocrit tăng phụ thuộc vào liều, nhưng nếu dùng liều cao hơn 300 đơn vị/kg, tuần ba lần, cũng không cho kết quả tốt hơn. Liều dùng để điều trị thiếu máu ở người bệnh mắc bệnh thận ở giai đoạn cuối là từ 3 đơn vị/kg/liều đến 500 đơn vị/kg/liều, tuần ba lần; bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần từng nấc tùy theo đáp ứng huyết học. Liều có thể tăng gấp hai lần liều trước và cách nhau từ 1 đến 2 tuần.

Tiêm dưới da: Erythropoietin thường được dùng với liều ban đầu từ 50 – 100 đơn vị/kg, tuần ba lần. Cần giảm liều erythropoietin khi hematocrit đạt mức 30% tới 36% hay tăng trên 4% trong vòng 2 tuần. Cần phải tăng liều nếu sau 8 tuần điều trị mà hematocrit không tăng được 5 đến 6% và vẫn thấp hơn mức cần đạt. Hematocrit tăng phụ thuộc vào liều nhưng dùng liều cao hơn 300 đơn vị/kg, tuần ba lần cũng không cho kết quả tốt hơn. Cần tính liều theo từng trường hợp; mỗi tháng không nên thay đổi liều quá 1 lần, trừ khi có chỉ định lâm sàng. Có thể giảm liều duy trì mỗi tuần xuống từ 23% đến 52% khi tiêm dưới da hơn là tĩnh mạch (vì thuốc được hấp thu từ đường dưới da chậm hơn). Liều tiêm dưới da để duy trì nồng độ hemoglobin ở mức 9,4 đến 10 g/decilít là từ 2800 đến 6720 đơn vị mỗi tuần; so với 8350 đến 20300 đơn vị mỗi tuần khi tiêm tĩnh mạch.

Erythropoietin có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch; nên dùng đường tĩnh mạch ở người bệnh phải thẩm phân. Tiêm dưới da phải mất nhiều ngày hơn để đạt tới nồng độ hemoglobin cần đạt so với tiêm tĩnh mạch.

Cũng có thể tiêm erythropoietin vào bắp thịt (cơ delta) với liều từ 4000 đến 8000 đơn vị, tuần một lần; hematocrit có thể tăng lên 30% đến 33%. Tiêm bắp ít đau hơn tiêm dưới da.

Liều khuyên dùng ở trẻ: Liều dùng ban đầu là 150 đơn vị/kg tiêm dưới da, tuần 3 lần; nếu hematocrit tăng lên đến mức 35%, giảm liều từng nấc 25 đơn vị/kg/liều và ngừng dùng thuốc nếu hematocrit đạt tới mức 40%. Cách dùng này an toàn và hiệu quả đối với trẻ em suy thận giai đoạn cuối thẩm phân màng bụng.

4.2 Ðiều chỉnh liều trong khi thẩm phân

Lọc máu: Erythropoietin được dùng 12 giờ sau khi chạy thận nhân tạo xong.

Thẩm phân phúc mạc: Cách dùng hữu hiệu là dùng thuốc một, hai hoặc ba lần một tuần. Sau khi dùng 2000 đến 8000 đơn vị, mỗi tuần một lần trong thời gian từ 2 đến 10 tháng, trung bình hematocrit tăng lên từ 20% đến 30%. Hoặc có thể dùng liều từ 60 đến 120 đơn vị/kg, tiêm dưới da một tuần hai lần. Liều tiếp sau đó phải dựa theo đáp ứng hemoglobin. Liều cần dùng để duy trì nồng độ hemoglobin ở mức từ 11 đến 11,5 g/decilit là từ 12,5 đến 50 đơn vị/kg, 3 lần/tuần.

Khả dụng sinh học của erythropoietin dùng theo đường tiêm dưới da (22%) gấp 7 lần đường tiêm vào phúc mạc (3%); 3 đến 4 ngày sau khi tiêm dưới da, thuốc vẫn còn trong huyết thanh.

4.3 Thiếu máu ở người bệnh điều trị bằng zidovudin

Liều ban đầu được khuyên dùng để điều trị thiếu máu cho người bệnh nhiễm HIV điều trị bằng zidovudin là 100 đơn vị/kg tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da, 3 lần/tuần trong 8 tuần. Nếu sau 8 tuần mà kết quả chưa tốt thì có thể tăng thêm từ 50 đến 100 đơn vị cho mỗi kg, 3 lần/ngày.

4.4 Thiếu máu do hóa trị liệu ung thư

Cần phải bắt đầu với liều 150 đơn vị/kg tiêm dưới da, ba lần/tuần. Nếu sau 8 tuần mà kết quả chưa tốt thì có thể tăng liều lên tới mức 300 đơn vị/kg. Dùng liều cao hơn cũng không tăng hiệu quả. Trong quá trình điều trị, nếu hematocrit cao hơn 40% thì phải tạm ngừng dùng erythropoietin cho đến khi hematocrit giảm xuống thấp hơn 36%, sau đó cần giảm 25% liều và điều chỉnh lại.

4.5 Người bệnh phẫu thuật

Erythropoietin được chỉ định để điều trị người bệnh thiếu máu (hemoglobin từ 10 đến 13 g/decilit) chuẩn bị phẫu thuật chọn lọc (không phải tim hoặc mạch máu) nhằm giảm nhu cầu phải truyền máu dị gen; hoặc người bệnh có nguy cơ cao mất máu nhiều cần phải được truyền máu trước, trong, và sau phẫu thuật. Liều khuyên dùng là 300 đơn vị/kg/ngày, tiêm dưới da 10 ngày trước khi mổ, vào hôm mổ và 4 ngày sau phẫu thuật. Một cách khác là tiêm dưới da 600 đơn vị/kg, tuần một lần (trước ngày mổ 21, 14, và 7 ngày) thêm liều thứ tư vào hôm mổ. Cần phải bổ sung sắt.

Erythropoietin tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch (300 đơn vị/kg/ngày cho đến khi có đáp ứng thích hợp, sau đó 150 đơn vị/kg, cách một ngày) trong 3 đến 10 ngày, kết hợp với folic, Cyanocobalamin, uống hoặc tiêm sắt và tăng cường dinh dưỡng có thể làm hemoglobin hay hematocrit tăng mỗi ngày lên 5% hoặc hơn nữa.

Với những người bệnh bị thiếu máu rất nặng, nguy hiểm đến tính mạng mà không muốn hoặc không thể truyền máu được thì vẫn có thể cho dùng erythropoietin, mặc dù điều này chỉ có ý nghĩa nhân đạo vì không có gì đảm bảo trước là người bệnh có thể hồi phục.

5 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn tương đối nhẹ và thường phụ thuộc vào liều. Tiêm tĩnh mạch hay gây ra tác dụng phụ hơn tiêm dưới da.

Thường gặp, ADR > 1/100

• Toàn thân: Nhức đầu, phù, ớn lạnh và đau xương (triệu chứng giống cảm cúm) chủ yếu ở vào mũi tiêm tĩnh mạch đầu tiên.
• Tuần hoàn: Tăng huyết áp, huyết khối nơi tiêm tĩnh mạch, cục đông máu trong máy thẩm tích, tiểu cầu tăng nhất thời.
• Máu: Thay đổi quá nhanh về hematocrit, tăng Kali huyết.
• Thần kinh: Chuột rút, cơn động kinh toàn thể.
• Da: Kích ứng tại chỗ, trứng cá, đau ở chỗ tiêm dưới da.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

• Tuần hoàn: Tăng tiểu cầu, cơn đau thắt ngực.
• Vã mồ hôi. 

6 Tương tác thuốc

Dùng các thuốc ức chế men chuyển đồng thời với erythropoietin có thể làm tăng nguy cơ bị tăng kali huyết, đặc biệt ở người bệnh giảm chức năng thận.

7 Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng thuốc đối với bệnh nhân bị dị ứng với Erythropoietin.

Phải kiểm soát liều lượng cẩn thận tránh tăng quá nhanh hematocrit và hemoglobin, không để vượt quá các giá trị khuyến cáo vì sẽ tăng nguy cơ tăng huyết áp và các trường hợp huyết khối.

Thận trọng với những bệnh nhân:

• Người bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim.
• Người bệnh tăng trương lực cơ mà không kiểm soát được chuột rút, có tiền sử động kinh,
• Người bệnh tăng tiểu cầu.
• Có bệnh về máu kể cả thiếu máu hồng cầu liềm, các hội chứng loạn sản tủy, tình trạng máu dễ đông.

Cần theo dõi thường kỳ số lượng tiểu cầu, nồng độ hemoglobin và nồng độ kali huyết thanh.

Thời kỳ mang thai: Không có bằng chứng rõ ràng cho thấy epoetin qua nhau thai. Vì thiếu máu và cần thiết truyền máu nhiều lần cũng gây nguy cơ đáng kể cho mẹ và thai nhi, nên chỉ dùng epoetin trong thời kỳ mang thai khi lợi ích dùng epoetin trội hơn nguy cơ được biết.

Thời kỳ cho con bú: Vì không biết epoetin có bài tiết vào sữa hay không nên phải dùng thuốc thận trọng trong thời kỳ cho con bú.

8 Bảo quản

Phải bảo quản các lọ thuốc epoetin ở nhiệt độ từ 2 đến 8 °C. Không được để đông lạnh hoặc lắc.

Lọ đơn liều 1 ml không có chất bảo quản: Dùng một liều mỗi lọ. Không lấy thuốc lần thứ hai; vứt bỏ thuốc còn lại không dùng.

Lọ đơn liều (loại trừ loại lọ chứa 40 000 đơn vị/ml) ổn định ở nhiệt độ phòng trong 2 tuần. Lọ đơn liều chứa 40 000 đơn vị/ml ổn định ở nhiệt độ phòng trong 1 tuần.

Lọ đa liều 1 ml hoặc 2 ml có chất bảo quản. Bảo quản lọ thuốc ở 2 – 8 °C sau khi lấy thuốc lần đầu và giữa các lần lấy thuốc. Vứt bỏ thuốc còn lại sau khi lấy lần đầu 21 ngày.

Lọ đa liều (có chất bảo quản) ổn định ở nhiệt độ phòng trong 1 tuần.

Bơm tiêm chứa sẵn thuốc chứa 20 000 đơn vị/ml có chất bảo quản ổn định ở nhiệt độ 2 – 8 °C trong 6 tuần.

Dung dịch thuốc pha loãng 1:10 và 1:20 (1 phần epoetin và 19 phần Natri clorid) ổn định ở nhiệt độ phòng trong 18 giờ.

Trước khi tiêm dưới da, có thể pha loãng các dung dịch thuốc không có chất bảo quản với nước muối kìm khuẩn 0,9% (chứa rượu benzyl) với tỉ lệ 1:1. Các dung dịch pha loãng theo tỉ lệ 1:10 trong dung dịch dextrose (D10W) có chứa 0,05% hoặc 0,1% albumin người ổn định trong 24 giờ.

9 Tài liệu tham khảo

Chuyên gia Pubchem. Erythropoietin, Pubchem. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2023.

Tác giả Wolfgang Jelkmann (Đăng ngày 19 tháng 7 năm 2013). Physiology and Pharmacology of Erythropoietin, PMC. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2023.