Dabigatran Etexilate

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

DABIGATRAN ETEXILAT 

Tên chung quốc tế: Dabigatran etexilate. 

Mã ATC: B01AE07. 

Loại thuốc: Thuốc chống đông máu, ức chế thrombin trực tiếp. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nang (dạng muối dabigatran etexilat mesilat): 75 mg, 110 mg, 150 mg (hàm lượng tính theo dabigatran etexilat). 

2 Dược lực học 

Sau khi vào cơ thể, thuốc được chuyển thành dạng có hoạt tính là dabigatran, một chất ức chế thrombin trực tiếp đặc hiệu, thuận nghịch có khả năng ức chế thrombin ở cả dạng tự do và dạng gắn fibrin. Từ đó, có khả năng chống đông máu qua trung gian thrombin. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Hấp thu nhanh, sau phẫu thuật, sự hấp thu khởi đầu thường chậm hơn. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: 1 giờ. Thức ăn làm kéo dài thời gian này thành 2 giờ nhưng không làm thay đổi sinh khả dụng. Sinh khả dụng: 3 – 7%. 

3.2 Phân bố

Thể tích phân bố khoảng 50 – 70 lít. Liên kết protein huyết tương: 35%. 

3.3 Chuyển hóa

Dabigatran etexilat được thủy phân nhanh và hoàn toàn thành dabigatran (dạng có hoạt tính) do enzym esterase trong huyết tương và ở gan. Về gan, dabigatran tiếp tục được liên hợp với glucuronid thành dạng isomer acylglucuronid có hoạt tính tương đương dabigatran, chiếm khoảng 10% tổng lượng dabigatran trong huyết tương. 

3.4 Thải trừ

80% qua nước tiểu. Nửa đời thải trừ: 12 – 17 giờ, ở người cao tuổi là 14 – 17 giờ. Người suy thận nhẹ hoặc vừa: 15 – 18 giờ, người suy thận nặng: 28 giờ. 

4 Chỉ định 

Dự phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi ở bệnh nhân đã điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm 5 – 10 ngày.

Làm giảm nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. 

Dự phòng huyết khối tắc mạch sau phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Xuất huyết cấp tính. 

Bệnh nhân dùng van tim nhân tạo. 

6 Thận trọng 

Nếu ngừng dùng dabigatran không phải do xuất huyết cấp tính hoặc sau khi kết thúc 1 liệu trình điều trị, cần cân nhắc sử dụng một thuốc chống đông khác để thay thế nhằm tránh nguy cơ huyết khối. 

Có thể xảy ra tụ máu ở tủy sống hoặc ngoài màng cứng khi gây tê hoặc chọc dò tủy sống ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông dẫn đến liệt tạm thời hoặc lâu dài. Nguy cơ này tăng lên khi dùng cathete ngoài màng cứng đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến huyết động như NSAID, thuốc chống kết tập tiểu cầu, các thuốc chống đông máu khác và ở bệnh nhân có tiền sử chấn thương hoặc đã từng gây tê hoặc chọc dò tủy sống hoặc có tiền sử dị dạng cột sống hoặc phẫu thuật cột sống. Việc loại bỏ hoặc thay thế cathete hoặc kim chọc dò tủy sống tốt nhất là khi nồng độ thuốc chống đông dabigatran thấp. Tuy nhiên, thời gian tối ưu chưa được xác định. 

Cần theo dõi chặt chẽ dấu hiệu tổn thương thần kinh (ví dụ đau giữa lưng, yếu nhược chi, rối loạn chức năng đại tiện, tiểu tiện), cần chẩn đoán và điều trị kịp thời. 

Ở bệnh nhân điều trị hoặc dự phòng huyết khối, cần đánh giá nguy cơ/lợi ích trước khi làm thủ thuật can thiệp cột sống. 

Tránh dùng đồng thời với các thuốc ức chế thrombin trực tiếp khác, Heparin và dẫn xuất, Clopidogrel, NSAID… do làm tăng nguy cơ xuất huyết. 

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan nặng. 

Cần theo dõi chức năng thận trước và trong khi điều trị, đặc biệt ở những người đã có tiền sử suy giảm chức năng thận. Ngừng dùng ở tất cả các bệnh nhân có suy thận cấp. 

Đặc biệt thận trọng khi dùng cho người cao tuổi do nguy cơ xuất huyết tăng lên theo lứa tuổi. Thận trọng khi dùng cho người từ 75 tuổi trở lên hoặc có Cl_cr < 30 ml/phút. 

7 Thời kỳ mang thai 

Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng dabigatran ở phụ nữ mang thai. Cần tránh dùng thuốc chống đông đường uống trong thời kỳ mang thai. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa biết rõ thuốc có bài xuất vào sữa mẹ không. Cần thận trọng cân nhắc xem nên ngưng cho con bú hay nên ngừng dùng thuốc. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

9.1 Thường gặp 

Tiêu hóa: khó tiêu, triệu chứng giống viêm dạ dày. 

Huyết học: xuất huyết. 

9.2 Ít gặp 

Da: vết thương tiết dịch. 

Tiêu hóa: đau bụng, khó tiêu, xuất huyết tiêu hóa, triệu chứng giống viêm loét tiêu hóa. 

Tiết niệu: tiểu ra máu. 

Huyết học: thiếu máu, tụ máu, xuất huyết vết thương hoặc sau phẫu thuật. 

Gan: tăng ALT. 

9.3 Hiếm gặp 

Phù dị ứng, sốc phản vệ, phù mạch, xuất huyết tại cathete, tai biến mạch máu não, giảm hematocrit, tụ máu ngoài màng cứng, vết bầm xuất huyết, loét thực quản, xuất huyết tiết niệu, xuất huyết nội nhãn, xuất huyết đe dọa tính mạng, xuất huyết búi trĩ, suy gan, quá mẫn, tăng AST, xuất huyết nội sọ, xuất huyết cơ, nhồi máu cơ tim, xuất huyết hậu môn, xuất huyết sau màng bụng, chảy máu quanh tim nghiêm trọng (sau phẫu thuật thay van tim), tụ máu tủy sống, giảm tiểu cầu, huyết khối ở bệnh nhân đặt van tim nhân tạo, đột quỵ thoáng qua. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Biến chứng thường gặp nhất là xuất huyết, nguy cơ tăng lên khi dùng đồng thời với các thuốc làm tăng huyết động như heparin, thuốc ức chế tiểu cầu hoặc ở người suy thận, người cao tuổi, đặc biệt là ở người nhẹ cân. Cần theo dõi các triệu chứng xuất huyết. Nếu xảy ra biến chứng xuất huyết, cần ngừng điều trị, phẫu thuật cầm máu hoặc truyền máu nếu cần. Có thể dùng idarucizumab để nhanh chóng ức chế tác dụng của dabigatran. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Nói chung không cần theo dõi thường xuyên bằng xét nghiệm đông máu khi dùng dabigatran. Tuy nhiên, trong một số trường hợp như quá liều hoặc khi bệnh nhân có biến chứng xuất huyết hoặc huyết khối tắc mạch hoặc khi cần phẫu thuật cấp cứu, cần đánh giá mức độ chống đông máu.

Xét nghiệm thời gian đông máu ecarin (ECT hoặc ECA), xét nghiệm thời gian thrombin pha loãng (dTT) hoặc thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT) có thể dùng để đánh giá mức độ đông máu khi dùng dabigatran.

Thời gian thrombin (TT) cũng có thể có ích khi phát hiện dabigatran trong máu do độ nhạy cao nhưng nên nhận định kết quả một cách thận trọng. Không dùng thời gian prothrombin (PT) hoặc chỉ số INR vì độ nhạy kém khi theo dõi điều trị với dabigatran. 

Dabigatran dùng đường uống, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nên nuốt nguyên viên thuốc với một cốc nước đầy. Nếu quên uống thuốc, nên uống sớm nhất ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, liều quên này nên bỏ qua nếu không thể uống thuốc trước liều tiếp theo ít nhất 6 giờ. Không được uống bù 2 liều cùng một lúc. 

10.2 Liều dùng 

10.2.1 Người lớn

Dự phòng nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim: Uống 150 mg, 2 lần/ngày ở bệnh nhân có Cl_cr > 30 ml/phút. 

Dự phòng tái phát và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp và/hoặc thuyên tắc phổi: Uống 150 mg, 2 lần/ngày (sau khi đã điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm 5 – 10 ngày). 

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi ở bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng: Uống liều đơn 110 mg, trong vòng 1 – 4 giờ sau phẫu thuật (sau khi đã cầm máu), sau đó dùng liều 220 mg, 1 lần/ngày. Nếu không dùng dabigatran trong ngày phẫu thuật, cần dùng liều khởi đầu 220 mg, 1 lần/ngày, ngay sau khi đã cầm máu. Nhà sản xuất khuyến cáo liệu trình điều trị 28 – 35 ngày sau khi phẫu thuật thay khớp háng. Theo ACCP, nên dùng ít nhất 10 – 14 ngày, có thể kéo dài tới 35 ngày sau phẫu thuật chỉnh hình. 

Chuyển từ thuốc chống đông khác: Khi chuyển từ warfarin sang dabigatran, cần khởi đầu điều trị dabigatran sau khi ngừng dùng warfarin và INR đạt tối thiểu 2. Khi chuyển từ dùng chống đông đường tiêm, liều cách quãng (ví dụ enoxaprin), liều đầu tiên của dabigatran cần trong vòng 2 giờ trước liều tiếp theo dự kiến của thuốc chống đông đường tiêm dùng cách quãng. Khi chuyển từ dùng thuốc chống đông tiêm truyền liên tục sang dabigatran, cần bắt đầu dùng dabigatran ngay khi dừng truyền thuốc chống đông. 

Chuyển từ dabigatran sang thuốc chống đông khác: 

Khi chuyển từ dabigatran sang warfarin, cần bắt đầu warfarin trước khi ngưng dabigatran.

• Với bệnh nhân có Cl_cr 50 ml/phút, nên bắt đầu dùng warfarin trước khi ngưng dabigatran 3 ngày. 

• Cl_cr 30 – 50 ml/phút, nên bắt đầu dùng warfarin trước khi ngưng dabigatran 2 ngày. 

• Cl_cr 15 – 30 ml/phút, nên bắt đầu dùng warfarin trước khi ngưng dabigatran 1 ngày. 

• Do INR không hữu dụng khi dùng dabigatran, chỉ nên đánh giá điều trị warfarin bằng INR sau khi ngừng dùng dabigatran từ 2 ngày trở lên. 

Khi chuyển từ dabigatran sang thuốc chống đông đường tiêm, cần ngưng dabigatran trước khi bắt đầu thuốc chống đông đường tiêm. Với bệnh nhân có: 

• Cl_cr ≥ 30 ml/phút, nên bắt đầu thuốc đường tiêm 12 giờ sau liều dabigatran cuối cùng. 

• Cl_cr< 30 ml/phút, nên bắt đầu thuốc đường tiêm 24 giờ sau liều dabigatran cuối cùng. 

• Cl_cr< 15 ml/phút: Không có khuyến cáo về liều.  

Chống đông máu ở bệnh nhân có can thiệp xâm lấn: Nếu có thể, nên ngừng dùng dabigatran trước khi phẫu thuật do tăng nguy cơ chảy máu. Với bệnh nhân có: 

• Cl_cr ≥ 50 ml/phút, nên ngưng thuốc 1 – 2 ngày trước khi phẫu thuật. 

• Cl_cr < 50 ml/phút, nên ngưng thuốc 3 – 5 ngày trước khi phẫu thuật. Có thể phải dừng thuốc trong thời gian dài hơn khi bệnh nhân cần cầm máu hoàn toàn. 

10.2.2 Liều dùng cho bệnh nhân suy thận

Dự phòng thuyên tắc mạch do rung nhĩ: Ở người Cl_cr15 – 30 ml/ phút, liều dùng 75 mg, 2 lần/ngày. Không có khuyến cáo liều cho bệnh nhân có Cl_cr< 15 ml/phút. 

Dự phòng tái phát và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, phòng huyết khối tĩnh mạch sâu sau phẫu thuật thay khớp háng: Không có khuyến cáo liều cho bệnh nhân có Cl_cr < 30 ml phút hoặc đang lọc máu. 

11 Tương tác thuốc 

Tránh dùng đồng thời với: Các thuốc chống đông khác, apixaban, edoxaban, hemin, omacetaxin, các chất cảm ứng Pgp/ABC1B1, Rivaroxaban, sulfinpyrazon, urokinase, vorapaxar. 

Tăng độc tính/tác dụng của: Các thuốc chống đông, colagenase, Deferasirox, acid deoxycholic, ibritumomab, nintedanib, obinutuzumab, omacetaxin, rivaroxaban, tositumomab, idodin 131 tositumomab. 

Nồng độ/tác dụng của dabigatran có thể tăng lên khi dùng đồng thời với: Các chất ức chế tiểu cầu, amiodaron, apixaban, Aspirin, Clarithromycin, dasatinib, dronedaron, edoxaban, hemin, ketoconazol đường toàn thân, limaprost, lumacaflor, NSAID, acid béo Omega 3, các chất ức chế Pgp/ABCB1, dẫn chất prostacyclin, quinidin, salicylat, sugammadex, sulpinpyrazon, các chất tan cục máu đông, tibolon, Ticagrelor, urokinase, Verapamil, Vitamin E, vorapaxar. 

Nồng độ/tác dụng của dabigatran có thể giảm khi dùng đồng thời với: Thuốc kháng acid, Atorvastatin, dẫn chất estrogen, lumacaflor, các chất cảm ứng Pgp/ABCB1, progestin, chất ức chế bơm proton. 

Thức ăn không làm thay đổi Sinh khả dụng nhưng làm chậm thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (2 giờ). 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Khi quá liều dabigatran gây xuất huyết. 

12.2 Xử trí

Cần làm chậm hoặc ức chế tác dụng của thuốc, cầm máu tại chỗ và phẫu thuật cầm máu. 

Thuốc giải độc dabigatran là idarucizumab. Ở bệnh nhân xuất huyết nghiêm trọng do dabigatran, kháng thể đơn dòng này có thể đảo ngược hoàn toàn tác dụng của dabigatran sau vài phút. Có thể cân nhắc dùng than hoạt nếu bệnh nhân đến cấp cứu trong vòng 1 – 2 giờ.

Truyền huyết tương tươi đông lạnh (PCC hoặc aPCC) có thể được cân nhắc, tùy vào bệnh lý về đông máu nhưng sẽ không làm đảo ngược đặc hiệu tác dụng chống động của dabigatran.

Trong 1 ca xuất huyết tiêu hóa do dabigatran, việc truyền kết hợp phức hợp prothrombin và huyết tương tươi đông lạnh có thể làm giảm aPTT và ổn định nồng độ hemoglobin. Dabigatran có thể được loại bỏ bằng lọc máu. 

Trong trường hợp cấp cứu, marker hữu dụng nhất để đánh giá nguy cơ xuất huyết là thời gian thrombin (TT) và aPTT. Không nên dùng PT và INR. Xét nghiệm thời gian đông máu ecarin cũng nhạy với dabigatran nhưng không phổ biến trong thực hành lâm sàng. 

Cập nhật lần cuối: 2017