Cloramphenicol

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

CLORAMPHENICOL 

Tên chung quốc tế: Chloramphenicol. 

Mã ATC: J01BA01, D06AX02, D10AF03, G01AA05, S01AA01, S02AA01, S03AA08. 

Loại thuốc: Kháng sinh nhóm phenicol. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén và viên nang: 250 mg. 

Bột đông khô để pha tiêm truyền: 1 g. 

Dung dịch nhỏ mắt: 0,4%, 0,5%. 

Dung dịch nhỏ tai: 5%, 10%. 

Mỡ tra mắt: 1%. 

2 Dược lực học 

Cloramphenicol thường có tác dụng kìm khuẩn, nhưng cũng có tác dụng diệt khuẩn ở nồng độ cao hoặc đối với những vi khuẩn rất nhạy cảm với thuốc. Cloramphenicol ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn vào tiểu thể 50S của ribosom. Thuốc có cùng vị trí tác dụng với Erythromycin, Clindamycin, Lincomycin, oleandomycin và troleandomycin. Cloramphenicol cũng ức chế tổng hợp protein của những tế bào tăng sinh nhanh ở động vật có vú. Tác dụng ức chế tủy xương có hồi phục của cloramphenicol có thể là hậu quả của việc cloramphenicol ức chế tổng hợp protein trong ty thể của các tế bào tủy xương. Cloramphenicol có hoạt tính ức chế miễn dịch trong trường hợp cloramphenicol được sử dụng theo đường toàn thân trước khi tiếp xúc với tác nhân kích thích sinh kháng nguyên. Tuy nhiên, đáp ứng kháng thể không bị ảnh hưởng đáng kể khi thuốc được dùng sau khi tiếp xúc với kháng nguyên. 

2.1 Phổ kháng khuẩn 

Cloramphenicol có tác dụng chống lại nhiều vi khuẩn Gram dương hiếu khí, bao gồm cả Streptococcus pneumoniae và nhiều chủng Streptococci. Các trực khuẩn Gram dương như Bacillus anthracis, Yersinia pestis thường nhạy cảm với cloramphenicol. 

Cloramphenicol cũng có tác dụng chống lại nhiều vi khuẩn Gram âm hiếu khí, bao gồm Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella, Proteus mirabilis, Pseudomonas mallei, Ps. cepacia, Vibrio cholerae, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Brucella và Shigella. Cloramphenicol cũng có tác dụng trên nhiều vi khuẩn ky khí, bao gồm Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, Prevotella melaninogenica (trước đây là B. melaninogenicus) và Veillonella. 

Các vi khuẩn nội bào như Rickettsia, Chlamydia và Mycoplasma nhạy cảm với cloramphenicol. Thuốc không có tác dụng trên nấm.

2.2 Kháng thuốc 

Đề kháng cloramphenicol tự nhiên và mắc phải đã được thông báo với các chủng vi khuẩn Staphylococcus, Salmonella, Shigella và Escherichia coli in vitro và in vivo. Các chủng vi khuẩn H. influenzae, S. pneumoniae và N. menigitidis kháng với cloramphenicol hiếm khi được báo cáo. Tuy nhiên, ở Việt Nam đã có báo cáo kháng thuốc của các chủng này, với tỷ lệ H. influenzae và S. pneumoniae đề kháng với cloramphenicol lần lượt là 78% và 67,9% được ghi nhận từ một nghiên cứu đa trung tâm năm 2010 – 2011 (nghiên cứu SOAR). 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Cloramphenicol được dùng theo đường uống dưới dạng cloramphenicol dạng tự do hoặc cloramphenicol palmitat. Dạng ester palmitat bị thủy phân bởi enzym Lipase của tuyến tụy và được hấp thu dưới dạng cloramphenicol tự do. Vì vậy, Sinh khả dụng của thuốc ở dạng ester palmitat thường thấp ở những người có nồng độ enzym lipase thấp. Trong trường hợp thuốc được dùng dưới dạng cloramphenicol tự do, sinh khả dụng của thuốc đạt khoảng 80%.

Cloramphenicol được sử dụng ngoài Đường tiêu hóa dưới dạng cloramphenicol natri succinat. Dạng ester succinat này được thủy phân thành cloramphenicol dạng tự do bởi enzym esterase ở gan, thận và phổi. Nồng độ cloramphenicol tự do phụ thuộc vào tốc độ thủy phân ester succinat, tốc độ thải trừ succinat ở thận và tỷ lệ cloramphenicol chuyển hóa thành dạng glucuronid bất hoạt ở gan.

Nồng độ này khác nhau đáng kể giữa các cá thể người lớn, trẻ em và trẻ sơ sinh. Do đó, sinh khả dụng của dạng cloramphenicol tự do dùng theo đường uống thường bằng hoặc thậm chí tốt hơn sinh khả dụng của dạng cloramphenicol succinat dùng theo đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.

Sau khi dùng tại chỗ ở mắt, cloramphenicol được hấp thu vào thủy dịch. Mức độ hấp thu thay đổi theo dạng thuốc và số lần dùng thuốc. Nồng độ thuốc trong thủy dịch cao nhất khi dùng thuốc mỡ tra mắt cloramphenicol nhiều lần trong ngày. 

3.2 Phân bố

Clorampheicol phân bố rộng rãi vào nhiều mô và dịch cơ thể, kể cả nước bọt, dịch cổ trướng, dịch màng phổi, hoạt dịch, thủy dịch và dịch kính. Nồng độ cao nhất của thuốc được ghi nhận ở gan và thận. Cloramphenicol qua được hàng rào TKTW, ngay cả khi màng não không bị viêm.

Nồng độ thuốc trong dịch não tủy bằng khoảng 21 – 50% nồng độ thuốc trong huyết tương ở bệnh nhân có màng não bình thường. Tỷ lệ này khoảng 45 – 89% ở bệnh nhân có viêm màng não. Cloramphenicol qua được nhau thai và được bài xuất vào sữa mẹ. Cloramphenicol liên kết với protein huyết tương khoảng 60%. 

3.3 Chuyển hóa

Cloramphenicol bị khử hoạt bởi enzym glucuronyl transferase ở gan tạo thành chất chuyển hóa chính cloramphenicol glucuronid không có hoạt tính. Ngoài ra, cũng đã ghi nhận được một số chất chuyển hóa phụ khác có hoạt tính của cloramphenicol. 

3.4 Thải trừ

Khoảng 90% liều thuốc uống được thải trừ qua thận, trong đó, chỉ 5 – 10% dưới dạng không đổi. Chỉ một lượng nhỏ cloramphenicol dưới dạng không đổi được bài tiết qua mật (khoảng 2 – 3%) và phân (khoảng 1%).

Sau khi tiêm tĩnh mạch cloramphenicol natri succinat, khoảng 30% liều thuốc được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi. Tuy nhiên, tỷ lệ này thay đổi khá nhiều ở trẻ sơ sinh và trẻ em (khoảng 6 – 80%).

Nửa đời thải trừ của cloramphenicol ở người lớn có chức năng gan và thận bình thường khoảng 1,5 – 4,1 giờ. Nửa đời thải trừ của thuốc bị kéo dài ở trẻ sơ sinh, trẻ sinh thiếu tháng và ở bệnh nhân suy gan. Ở bệnh nhân suy thận, nửa đời thải trừ của cloramphenicol không bị kéo dài đáng kể.

Nồng độ cloramphenicol trong huyết tương không ảnh hưởng bởi thẩm phân phúc mạc. Thẩm tách máu chỉ loại trừ được một lượng nhỏ thuốc. 

4 Chỉ định 

4.1 Dạng dùng đường toàn thân

Nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm khi những thuốc ít độc hơn không có hiệu quả hoặc bị chống chỉ định. Cloramphenicol chỉ được lựa chọn là kháng sinh lựa chọn đầu tiên trong những trường hợp dưới đây. Tuy nhiên, cần ngừng thuốc khi kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn gây bệnh kháng cloramphenicol hoặc nếu vi khuẩn nhạy cảm với những thuốc ít độc hơn. 

Nhiễm khuẩn nghiêm trọng gây ra bởi các chủng Salmonella (bao gồm cả Salmonella typhi), Haemophilus infuenzae (đặc biệt trong viêm màng não do vi khuẩn), Rickettsia, Lymphogranuloma psittacosis và nhiều vi khuẩn Gram âm gây nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não hoặc các nhiễm khuẩn Gram âm nghiêm trọng khác. 

Xơ nang. 

4.2 Dạng dùng tại mắt

Nhiễm khuẩn bề mặt mắt. 

4.3 Dạng dùng tại tai

Viêm tai giữa do vi khuẩn. 

5 Chống chỉ định 

Có tiền sử quá mẫn với thuốc. 

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp. 

6 Thận trọng 

Ức chế tủy xương và rối loạn huyết học: Một trong những tác dụng bất lợi nghiêm trọng nhất của cloramphenicol là ức chế tủy xương. Mặc dù hiếm gặp nhưng các trường hợp rối loạn tạo máu (thiếu máu bất sản, giảm sản, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt và suy tủy) nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong đã xảy ra cả trong hoặc sau khi điều trị ngắn hạn hoặc kéo dài cloramphenicol.

Có hai loại ức chế tủy xương: Loại thứ nhất không phụ thuộc liều, ức chế tuy xương không hồi phục dẫn đến thiếu máu bất sản (tỷ lệ tử vong trên 50%, chủ yếu do xuất huyết hoặc nhiễm trùng). Thiếu máu bất sản hoặc giảm sản có thể xảy ra ngay sau khi sử dụng liều đơn cloramphenicol nhưng phổ biến sau khi ngừng cloramphenicol vài tuần đến vài tháng. Loại ức chế tủy xương thứ hai thường gặp hơn và phụ thuộc liều, thường hồi phục sau khi ngừng thuốc. Loại này được biểu hiện bởi thiếu máu, hình thành không bào trong tế bào dòng hồng cầu, giảm hồng cầu lưới, giảm bạch cầu, tăng nồng độ Sắt trong huyết thanh, tăng dự trữ sắt huyết thanh. Loại tác dụng bất lợi này thường xảy ra khi nồng độ cloramphenicol trong huyết tương vượt quá 25 microgam/ml hoặc khi dùng cho người lớn trên 4 g/ngày. 

Hội chứng xám: Hội chứng xám thường khởi phát trong vòng 48 giờ đầu đời ở cả trẻ sơ sinh đủ tháng lẫn thiếu tháng có sử dụng cloramphenicol. Tuy nhiên, hội chứng này cũng có thể xảy ra ở trẻ đến 2 tuổi và ở trẻ có mẹ đã sử dụng cloramphenicol trong giai đoạn cuối của thai kỳ hoặc khi chuyển dạ. Các triệu chứng của hội chứng xám thường xuất hiện sau khi bắt đầu điều trị cloramphenicol từ 2 – 9 ngày, với các biểu hiện như bỏ ăn, trướng bụng, có hoặc không có nôn, xanh tím nặng dần lên, trụy mạch có thể kèm theo rối loạn hô hấp. Tử vong có thể xảy ra trong vòng vài giờ. Hội chứng này xảy ra do trẻ nhỏ thiếu enzym glucuronosyltransferase để chuyển hóa thuốc và cầu thận chưa đủ khả năng thanh thải thuốc ở dạng liên hợp dẫn đến tích lũy thuốc và gây ra độc tính.

Độc tính trên thần kinh: Viêm dây thần kinh thị giác, hiếm khi dẫn đến mù mắt, sau khi điều trị dài hạn bằng cloramphenicol liều cao. Các triệu chứng thường gặp gồm giảm thị lực mắt hai bên và ám điểm trung tâm. Viêm dây thần kinh ngoại vi cũng đã xảy ra sau khi điều trị cloramphenicol kéo dài. Các biểu hiện độc tính khác có thể liên quan đến cloramphenicol bao gồm đau đầu, trầm cảm, lú lẫn và mê sảng. 

Việc sử dụng kéo dài các thuốc tác dụng tại chỗ có chứa cloramphenicol có thể làm tăng khả năng mẫn cảm và tăng nguy cơ kháng thuốc của vi khuẩn. Vì vậy, nên tránh sử dụng kéo dài các thuốc này. 

7 Thời kỳ mang thai và cho con bú

7.1 Thời kỳ mang thai

Cloramphenicol qua được nhau thai. Vì vậy, nên tránh sử dụng cloramphenicol cho phụ nữ mang thai trong ba tháng cuối của thai kỳ do có thể gây hội chứng xám ở trẻ sơ sinh. Trong trường hợp có sử dụng cloramphenicol trong các giai đoạn khác, cần hết sức thận trọng cho phụ nữ mang thai. Không có thông tin về dạng dùng tại chỗ nhưng nên tránh dùng trừ trường hợp thực sự cần thiết. 

7.2 Thời kỳ cho con bú 

Cloramphenicol được phân bố vào trong sữa. Vì vậy, nên tránh sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú do có thể gây suy tủy xương ở trẻ bú mẹ. Nồng độ thuốc trong sữa mẹ thường không đủ để gây hội chứng xám cho con. Về mặt lý thuyết, dạng dùng tại chỗ vẫn có thể gây độc tính trên tủy xương nên tránh dùng cả dạng thuốc này trừ trường hợp thực sự cần thiết. 

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

8.1 Dùng toàn thân 

Chưa xác định được tần suất 

Thần kinh: lú lẫn, mê sảng, trầm cảm, sốt, đau đầu, viêm dây thần kinh thị giác, viêm dây thần kinh ngoại vi. 

Da: phát ban, mày đay, phù, ban đỏ đa dạng. 

Tiêu hóa: tiêu chảy, viêm ruột, viêm lưỡi, khô miệng, buồn nôn, viêm dạ dày, nôn. 

Huyết học; thiếu máu bất sản, thiếu máu giảm sản, suy tủy, giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu hạt, hemoglobin niệu về đêm Khác: phản vệ, phản ứng quá mẫn, hội chứng xám. 

8.2 Dùng tại chỗ 

Đối với dạng dùng tại mắt, có thể có cảm giác nóng bừng hoặc đau nhức mắt thoáng qua. 

Đối với dạng dùng tại tai, thường gặp phản ứng nhạy cảm với tiếng xe cộ. 

8.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Cần định kỳ kiểm tra công thức máu trong khi sử dụng cloramphenicol và ngừng sử dụng cloramphenicol trong trường hợp xảy ra giảm hồng cầu lưới, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, hoặc có các triệu chứng huyết học bất thường khác nghi ngờ liên quan đến cloramphenicol. Tuy nhiên, không thể chỉ dựa vào xét nghiệm máu ngoại vi để tiên đoán sự xuất hiện của ức chế tuy xương không hồi phục và thiếu máu bất sản. 

Trong trường hợp xảy ra viêm dây thần kinh thị giác hoặc viêm dây thần kinh ngoại vi, nên ngừng ngay cloramphenicol. 

Đối với hội chứng xám, nếu ngừng sớm cloramphenicol ngay sau khi xuất hiện triệu chứng, tác dụng bất lợi này có thể đảo ngược và hồi phục hoàn toàn sau đó. 

9 Liều lượng và cách dùng

9.1 Dùng toàn thân 

Liều lượng được tính theo cloramphenicol dạng base: 1,7 g cloramphenicol palmitat và 1,4 g cloramphenicol natri succinat tương đương với 1 g cloramphenicol. 

Cloramphenicol natri succinat được sử dụng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch. Để tiêm tĩnh mạch, hoàn nguyên mỗi lọ bột đông khô chứa 1 g cloramphenicol với 9,2 ml nước cất pha tiêm hoặc dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch Glucose 5% để được dung dịch tiêm có nồng độ 100 mg/ml. Tiêm tĩnh mạch liều thuốc này trong ít nhất là 1 phút. Để truyền tĩnh mạch, dung dịch có nồng độ 100 mg/ml sau khi hoàn nguyên cần pha loãng trong dung dịch tương hợp (thường sử dụng 100 ml dung dịch natri clorid 0,9%). Dịch truyền tĩnh mạch cloramphenicol cần truyền trong khoảng 10 phút.

Ngoài ra, thuốc cũng có thể sử dụng qua đường tiêm bắp. Trong đó, hoàn nguyên mỗi lọ bột đông khô chứa 1 g cloramphenicol với 1,7 ml nước cất pha tiêm hoặc dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% để được dung dịch tiêm có nồng độ 400 mg/ml. Dung dịch này cần được tiêm bắp sâu. Tuy nhiên, đường tiêm bắp không được khuyến cáo sử dụng do hấp thu chậm và không ổn định. 

9.1.1 Người lớn

Liều dùng cloramphenicol đối với người lớn có chức năng thận và gan bình thường là 50 mg/kg/ngày, chia 4 lần.

Có thể sử dụng liều gấp đôi trong trường hợp nhiễm trùng nặng như nhiễm trùng huyết và viêm màng não và cần tiến hành giảm xuống còn 50 mg/kg/ngày ngay khi triệu chứng lâm sàng được cải thiện.

Sau khi nhiệt độ của bệnh nhân trở lại bình thường, vẫn nên tiếp tục sử dụng thuốc thêm 4 ngày với bệnh do Rickettsia và thêm 8 – 10 ngày với sốt thương hàn để hạn chế nguy cơ tái phát. 

9.1.2 Trẻ em

Trẻ sơ sinh dưới 2 tuần tuổi: 25 mg/kg/ngày, chia 2 lần. Liều dùng cần được kiểm tra cẩn thận để tránh quá liều gây tử vong.

Trẻ sơ sinh từ 2 tuần tuổi đến dưới 1 tháng tuổi: 25 – 50 mg/kg/ ngày, chia 2 – 4 lần. Liều dùng cần được kiểm tra cẩn thận để tránh quá liều gây tử vong. 

Trẻ trên 1 tháng tuổi: 50 mg/kg/ngày, chia 4 lần. Có thể sử dụng liều gấp đôi trong trường hợp nhiễm trùng nặng như nhiễm trùng huyết, viêm màng não và viêm nắp thanh quản. Định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh để tránh ngộ độc và giảm liều cao ngay khi triệu chứng lâm sàng được cải thiện. 

Suy thận: Tránh dùng cho người suy thận nặng trừ trường hợp không có thuốc khác thay thế. 

Suy gan: Tránh dùng. Trường hợp bắt buộc sử dụng, cần giảm liều và theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh. 

9.2 Dùng tại chỗ 

Nhiễm khuẩn mắt: Nhỏ 1 giọt dung dịch nhỏ mắt mỗi 2 giờ hoặc tra một lượng nhỏ thuốc mỡ tra mắt vào túi kết mạc dưới mỗi 3 giờ. Tần suất sử dụng thuốc có thể tăng nếu cần thiết. Tiếp tục điều trị trong 48 giờ sau khi mắt bình thường. Với các nhiễm trùng ít nghiêm trọng hơn, thường chỉ cần nhỏ 3 – 4 lần/ngày. Có thể kết hợp với dạng dung dịch nhỏ mắt, trong đó, dạng nhỏ mắt dùng ban ngày và dạng mỡ tra mắt có thể dùng ban đêm. 

Nhiễm khuẩn tai: Nhỏ tai 2 – 3 giọt/lần, 2 – 3 lần/ngày. 

10 Tương tác thuốc 

Tránh dùng đồng thời cloramphenicol với các thuốc khác có khả năng gây ức chế tủy xương do làm tăng nguy cơ độc tính trên huyết học.

Sử dụng đồng thời cloramphenicol với clozapin làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu hạt. Vì vậy, cần tránh sử dụng đồng thời thuốc này với clozapin hoặc các thuốc khác có khả năng gây giảm bạch cầu hạt.

Cloramphenicol bị khử hoạt ở gan nên có thể tương tác với nhiều thuốc được chuyển hóa qua enzym gan. Trong đó, cloramphenicol ức chế chuyển hóa, dẫn đến tăng nồng độ, tăng tác dụng và độc tính của các thuốc sau: ciclosporin, clorpropramid, thuốc chống động kháng vitamin K, Phenytoin, fosphenytoin, thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurê, Tacrolimus. Cần hiệu chỉnh liều các thuốc dùng đồng thời khi phối hợp các thuốc này với cloramphenicol. Ngược lại, chuyển hóa của cloramphenicol tăng lên khi phối hợp với Phenobarbital, primidon, Rifampicin dẫn đến giảm nồng độ hoặc tác dụng của cloramphenicol. 

Cloramphenicol có thể kéo dài thời gian prothrombin ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống đông do thuốc này ảnh hưởng đến tổng hợp vitamin K của vi khuẩn đường ruột. 

Sử dụng đồng thời cloramphenicol với các chế phẩm sắt, vitamin B, hoặc Acid Folic có thể làm chậm đáp ứng với những thuốc này. Do đó, nên tránh sử dụng cloramphenicol ở bệnh nhân thiếu máu đang dùng chế phẩm sắt, vitamin B, hoặc acid folic. 

11 Tương kỵ 

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch cloramphenicol tương kỵ với fluconazol, natri phenytoin, proclorperazin, Vancomycin. 

12 Quá liều và xử trí 

Thẩm tách máu và lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt có hiệu quả ở bệnh nhân quá liều lượng lớn, nhiễm độc nặng và nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng cao hoặc ở bệnh nhân có suy giảm chức năng gan hoặc thận nặng. Truyền thay máu cũng được sử dụng để làm giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh ở trẻ sơ sinh. Những triệu chứng quá liều gồm chướng bụng, nôn, khó thở, da xanh tái, hạ huyết áp và nhiễm toan chuyển hóa. 

Cập nhật lần cuối: 2017