Cilastatin

Cilastatin là chất ức chế dehydropeptidase ở thận, một loại enzyme chịu trách nhiệm cho cả quá trình chuyển hóa kháng sinh thienamycin beta-lactam cũng như chuyển đổi leukotriene D4 thành leukotriene E4 . Vì kháng sinh [ Imipenem ] là một trong những loại kháng sinh bị thủy phân bởi dehydropeptidase nên cilastatin được sử dụng kết hợp với imipenem để ngăn chặn quá trình chuyển hóa của nó. Trong bài viết này, Thuốc Gia Đình xin gửi đến bạn đọc những thông tin về chất Cilastatin.

1 Tổng quan

1.1 Lịch sử ra đời

Cilastatin luôn được sử dụng kết hợp với imipenem. Imipenem/cilastatin lần đầu tiên được bán vào năm 1987. Nó nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, tức là nhóm các loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất cần thiết trong một hệ thống y tế. Chi phí bán buôn ở các nước đang phát triển là khoảng 12,68 đến 60 USD mỗi ngày. Tại Hoa Kỳ một khóa điều trị có giá hơn 200 USD.

1.2 Mô tả hoạt chất Cilastatin

CTCT: 

• C16H26N2O5S

Miêu tả hoạt chất:    

• Cilastatin là thioether được tạo ra từ sự liên kết oxy hóa chính thức của nhóm thiol của L-Cystine ​​với vị trí 7 của (2Z)-2-({[(1S)-2,2-dimethylcyclopropyl]carbonyl}amino)hept-2 – axit enoic. Nó là chất ức chế dehydropeptidase I (màng dipeptidase, 3.4.13.19), một loại enzyme được tìm thấy ở viền bàn chải của ống thận và chịu trách nhiệm phân hủy imipenem kháng sinh. Do đó, cilastatin được dùng (dưới dạng muối natri ) cùng với imipenem để kéo dài tác dụng kháng khuẩn của thuốc sau bằng cách ngăn chặn sự chuyển hóa ở thận thành các sản phẩm không có hoạt tính và có khả năng gây độc cho thận. Cilastatin cũng hoạt động như một leukotriene D4 Chất ức chế dipeptidase, ngăn chặn quá trình chuyển hóa leukotriene D4 thành leukotriene E4 . Nó có vai trò như chất ức chế Protease, chất ức chế EC 3.4.13.19 (màng dipeptidase), chất xenobiotic và chất gây ô nhiễm môi trường. Nó là một axit L-alpha-amino không tạo protein, một dẫn xuất L-cysteine , một sunfua hữu cơ và một carboxamide. Nó là axit liên hợp của cilastatin(1-).

Trạng thái:

• Trọng lượng phân tử: 358,5 g/mol.
• Độ hòa tan: 1,00e-01 g/L.
• Độ nóng chảy: 655,5°C.
• Hình thức: Chất rắn.

2 Cilastatin là gì? 

2.1 Dược lực học

Cilastatin là một hợp chất hóa học có tác dụng ức chế enzyme dehydropeptidase của con người. Dehydropeptidase ở thận làm suy giảm kháng sinh [ imipenem ]. Do đó, cilastatin được kết hợp tiêm tĩnh mạch với imipenem để bảo vệ nó khỏi dehydropeptidase và kéo dài tác dụng kháng khuẩn của nó. Tuy nhiên, bản thân cilastatin không có bất kỳ hoạt động kháng khuẩn nào. Sự bài tiết qua thận tăng lên của imipenem không biến đổi dường như ngăn ngừa hoại tử ống lượn gần liên quan đến liều cao imipenem.

2.2 Cơ chế hoạt động

Cilastatin là chất ức chế dehydropeptidase-I ở thận. Vì kháng sinh, imipenem, bị thủy phân bởi dehydropeptidase-I, nằm ở rìa bàn chải của ống thận, nên cilastatin được dùng cùng với imipenem để ngăn chặn quá trình chuyển hóa của imipenem.

2.3 Dược lực học

Phân bố: Cilastatin có Thể tích phân bố 14,6-20,1L. Liên kết protein huyết tương là 35-40%.

Đào thải: Cilastatin được ghi nhãn chính thức của FDA được bài tiết qua nước tiểu là 70%, tuy nhiên, các tài liệu đã xuất bản đã báo cáo giá trị cao tới 98%. Thời gian bán thải là khoảng 1 giờ. Tổng Độ thanh thải 0,2 L/h/kg và độ thanh thải qua thận là 0,10-0,16 L/h/kg.

3 Chỉ định – Chống chỉ định

3.1 Chỉ định

Kết hợp tiêm tĩnh mạch imipenem + cilastatin để bảo vệ nó khỏi dehydropeptidase và kéo dài tác dụng kháng khuẩn của nó.

3.2 Chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng thuốc ở bệnh nhân quá mẫn với Cilastatin.

4 Liều dùng – Cách dùng

4.1 Liều dùng

Liều thường dùng cho người lớn:

Tiêm truyền tĩnh mạch:

• Nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: 250 – 500 mg, 6-8 giờ/lần (1 – 4 g/ngày).
• Nhiễm khuẩn nặng với những vi khuẩn chỉ nhạy cảm mức độ vừa: 1 g/lần, cứ 6 – 8 giờ/lần. Liều tối đa mỗi ngày: 4 g hoặc 50 mg/kg.
• Tiêm truyền: 250 – 500 mg trong 20 – 30 phút, liều 1 g trong 40 – 60 phút.

Tiêm bắp:

• Chỉ áp dụng với nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: 500 – 750 mg, cứ 12 giờ một lần (Ghi chú: Liều 750 mg được dùng cho những nhiễm khuẩn trong ổ bụng và những nhiễm khuẩn nặng hơn ở đường hô hấp, da và phụ khoa).
• Tổng liều tiêm bắp không vượt quá 1 500 mg/ngày. Tiêm bắp sâu trong khối cơ lớn.

Trẻ em (dưới 12 tuổi):

• Độ an toàn và hiệu lực của imipenem chưa được xác định đối với trẻ em, nhưng imipenem tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng có hiệu quả, với liều 12 – 25 mg/kg (imipenem), 6 giờ một lần.

4.2 Cách dùng

Cilastatin thường được sử dụng kết hợp với imipenem, vậy nên hỗn hợp imipenem – cilastatin thường được dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Dạng hỗn dịch được dùng tiêm bắp sâu trong các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình. Thuốc tiêm bắp có thể pha trong thuốc tiêm lidocain hydroclorid 1% (không có epinephrine), tiêm trong vòng 1 giờ sau khi pha. Không tiêm trực tiếp thuốc dạng hỗn dịch vào tĩnh mạch.

Tiêm truyền tĩnh mạch: Pha thuốc với các dung dịch tiêm truyền thích hợp để có nồng độ cuối cùng khoảng 2,5 mg/ml, không quá 5 mg/ml. Liều thuốc có thể phân tán trong một lượng nhỏ dung dịch tiêm truyền, lắc kỹ sau đó chuyển vào lượng dung dịch tiêm truyền còn lại. Lắc mạnh cho đến khi thuốc tan hết và dung dịch thật trong mới được truyền, không được làm nóng dung dịch thuốc. Sử dụng các dịch truyền theo hướng dẫn trên nhãn của nhà sản xuất.

Tốc độ truyền tùy thuộc vào liều, trong khoảng 30 – 60 phút. Dung dịch truyền thích hợp có thể dùng là dung dịch Natri clorid 0,9%, Glucose 5% hoặc 10%, Manitol 10%.

Cần theo dõi bệnh nhân để kịp thời phát hiện nếu có thể bị co giật. Nếu thấy buồn nôn và/hoặc nôn trong khi dùng thuốc, giảm tốc độ truyền

5 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng ngoại ý của Cilastatin bao gồm:

Thường gặp, ADR >1/100

• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy.
• Tại chỗ: Viêm tĩnh mạch nơi tiêm.

Ít gặp, 1/100 >ADR >1/1 000

• Tim mạch: Hạ huyết áp, đánh trống ngực.
• TKTW: Cơn động kinh.
• Da: Ban đỏ.
• Tiêu hóa: Viêm đại tràng màng giả.
• Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính (gồm cả mất bạch cầu hạt), tăng bạch cầu ái toan, thiếu máu, thử nghiệm Coombs (+), giảm tiểu cầu, tăng thời gian prothrombin.
• Gan: Tăng AST, ALT, phosphatase kiềm và bilirubin.
• Tại chỗ: Đau ở chỗ tiêm.
• Thận: Tăng urê và creatinin huyết, xét nghiệm nước tiểu không bình thường.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

6 Tương tác thuốc

Dùng đồng thời probenecid, imipenem và cilastatin có thể gây tăng và kéo dài nồng độ cilastatin trong huyết tương, tăng rất ít nồng độ của imipenem. Do vậy, không nên dùng đồng thời các loại thuốc này.

7 Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng Cilastatin đối với bệnh nhân bị dị ứng hoặc mẫn cảm với Cilastatin.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

Cũng như đối với các kháng sinh khác, việc sử dụng kéo dài imipenem – cilastatin có thể dẫn tới sự phát triển quá mức các vi sinh vật không nhạy cảm.

Độ an toàn và hiệu lực ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định. Liều cho người cao tuổi thường thấp hơn, vì chức năng thận bị giảm.

Chưa có những nghiên cứu đầy đủ dùng imipenem – cilastatin ở phụ nữ mang thai. Chỉ dùng thuốc này cho phụ nữ mang thai khi lợi ích thu được hơn hẳn so với nguy cơ có thể xảy ra đối với người mẹ và bào thai.

Vì imipenem phân bố trong sữa mẹ, cần dùng thận trọng imipenem – cilastatin đối với phụ nữ cho con bú.

8 Nghiên cứu về Cilastatin trong Y học

Cilastatin như một chất bảo vệ chống lại độc tính trên thận do thuốc: tổng quan tài liệu

Giới thiệu: Cilastatin, một chất ức chế dehydropeptidase I, đã được sử dụng cùng với imipenem, một loại kháng sinh phổ rộng, để làm giảm chuyển hóa ở thận, do đó làm tăng hiệu quả và khả năng phục hồi nước tiểu trong nhiều năm. Tuy nhiên, biện pháp này có thể hữu ích trong việc ngăn ngừa tổn thương thận do imipenem gây ra và giảm số lượng báo cáo về độc tính trên thận do imipenem. Trong tổng quan này, các tác giả đã tập hợp tất cả các nghiên cứu hiện có tập trung vào việc sử dụng cilastatin như một tác nhân bảo vệ thận, bên cạnh các thuốc gây độc thận nổi tiếng như Vancomycin, Cisplatin, Cyclosporine hoặc Tacrolimus.

Các lĩnh vực được đề cập: Cơ sở dữ liệu PubMed, Scopus, Google Scholar và Medline được tìm kiếm bằng các từ khóa như ‘cilastatin,’ ‘bảo vệ thận’, ‘bảo vệ thận’, ‘vancomycin,’ ‘độc tính trên thận’, ‘cisplatin,’ ‘cyclosporine,’ ‘tacrolimus, ‘ và ‘phòng ngừa’ với nhiều cách kết hợp khác nhau. Tất cả các nghiên cứu trên động vật và con người có liên quan cho đến ngày xuất bản đều được đưa vào.

Ý kiến ​​chuyên gia: Có vẻ như cilastatin có thể có hiệu quả chống lại độc tính trên thận do thuốc thông qua các cơ chế như giảm sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS), apoptosis, ức chế P-glycoprotein và thay đổi hình thái của tế bào thận. Gần như tất cả các nghiên cứu in vitro, in vivo và con người đều ủng hộ giả thuyết này. Mặc dù tác dụng bảo vệ của cilastatin chưa được nghiên cứu rộng rãi ở người, hiệu quả và việc sử dụng rộng rãi của nó với các thuốc gây độc thận khác vẫn chưa được xác định trong các nghiên cứu lớn được thiết kế tốt ở người.

9 Các dạng bào chế phổ biến

Dạng thuốc và hàm lượng

Dạng thuốc bột để pha tiêm:

• Tiêm bắp: Imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg; imipenem 750 mg và cilastatin 750 mg.
• Tiêm tĩnh mạch: Imipenem 250 mg và cilastatin 250 mg; imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg.

Thuốc biệt dược: Primaxin, Tienam, Cilasafe, Others.

10 Tài liệu tham khảo

1. Tác giả Mersedeh Shayan và Sepideh Elyasi (Đăng ngày 23 tháng 7 năm 2020). Cilastatin as a protective agent against drug-induced nephrotoxicity: a literature review, Pubmed. Truy cập ngày 06 tháng 9 năm 2023.
2. Chuyên gia Pubchem. Cilastatin, Pubchem. Truy cập ngày 06 tháng 09 năm 2023.