Alimemazine (Trimeprazin, Methylpromazin)

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022.

ALIMEMAZIN 

(Trimeprazin, methylpromazin) 

Tên chung quốc tế: Alimemazine. 

Mã ATC: R06AD01. 

Loại thuốc: Đối kháng thụ thể histamin H1, có tác dụng an thần. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 5 mg, 10 mg. 

Sirô: 7.5 mg/5 ml, 30 mg/5 ml. 

2 Dược lực học

Alimemazin là dẫn chất phenothiazin, có tác dụng kháng histamin, kháng serotonin mạnh và còn có tác dụng an thần, chống nôn. Alimemazin cạnh tranh với histamin tại các thụ thể histamin H₁ do đó có tác dụng kháng histamin H₁. Alimemazin đối kháng với phần lớn các tác dụng dược lý của histamin, bao gồm các chứng mày đay, ngứa. Một số nghiên cứu cho rằng tác dụng chống ngứa của alimemazin do tác dụng an thần gây ra nhiều hơn do chẹn các thụ thể H₁ ngoại vi. 

Tác dụng kháng cholinergic ngoại vi của alimemazin tương đối yếu, tuy nhiên đã thấy biểu hiện ở một số người bệnh dùng alimemazin (thí dụ: khô miệng, nhìn mở, bí tiểu, táo bón). Alimemazin có tác dụng an thần do ức chế enzym histamin N-methyltransferase và do chẹn các thụ thể trung tâm tiết histamin đồng thời với tác dụng trên các thụ thể khác, đặc biệt thụ thể serotoninergic. Tác dụng này cũng là cơ sở để dùng alimemazin làm thuốc tiền mê. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Alimemazin được hấp thu qua Đường tiêu hóa, thức ăn làm chậm hấp thu thuốc này. Sau khi uống 15 – 20 phút, alimemazin có tác dụng và kéo dài 6 – 8 giờ. Nồng độ alimemazin trong huyết tương đạt tối đa sau 3,5 giờ với dạng sirô và 4,5 giờ với dạng viên nên. Sinh khả dụng tương đối trung bình của viên nén so với sirô đạt khoảng 70%. 

3.2 Phân bố

Liên kết với protein huyết tương khoảng hơn 90%. 

3.3 Chuyển hóa

Thuốc chuyển hóa chủ yếu qua gan thành các chất chuyển hóa N-desalkyl chưa rõ hoạt tính. 

3.4 Thải trừ

Alimemazin thải trừ qua thận dưới dạng các chất chuyển. hóa sulfoxyd (70 – 80%, sau 48 giờ). Nửa đời thải trừ là 5 – 8 giờ. 

4 Chỉ định 

Mày đay, ngứa. 

Tiền mê trước phẫu thuật cho trẻ em. 

5 Chống chỉ định 

Người rối loạn chức năng gan hoặc thận, động kinh, bệnh Parkinson, suy giáp, u tủy thượng thận, bệnh nhược cơ, phì đại tuyến tiền liệt. 

Mẫn cảm với phenothiazin. 

Có tiền sử mắc bệnh glôcôm góc hẹp. 

Các tình trạng ức chế TKTW do barbiturat, rượu, opioid hoặc thuốc giảm đau. 

Không dùng khi bạch cầu giảm, khi đã có đợt mất bạch cầu hạt. 

Trẻ em dưới 2 tuổi. 

6 Thận trọng 

Thận trọng khi dùng cho người cao tuổi, đặc biệt khi thời tiết rất nóng hoặc rất lạnh (gây nguy cơ tăng hoặc hạ thân nhiệt). 

Người già và người giảm thể tích tuần hoàn dễ bị hạ huyết áp tư thế. 

Người cao tuổi rất dễ bị hạ huyết áp tư thế, ngất, lú lẫn và hội chứng ngoại tháp. 

Cần báo cho người bệnh biết hiện tượng buồn ngủ, đặc biệt trong những ngày đầu điều trị và khuyên họ không nên điều khiển xe và máy móc trong những ngày dùng thuốc. 

Tránh tiếp xúc với ánh nắng trong thời gian dùng alimemazin. 

Tránh dùng rượu, thức uống chứa cồn hoặc các thuốc ức chế TKTW khác. 

Alimemazin có thể ảnh hưởng đến các thử nghiệm da với các dị nguyên.

Thận trọng với các bệnh nhân bị bệnh tim mạch (do tác động gây tăng nhịp tim và hạ huyết áp của phenothiazin), động kinh, hen, loét dạ dày hoặc viêm/tắc nghẽn môn vị – tá tràng, bí tiểu, táo bón mạn tính, có khả năng phi đại tuyến tiền liệt; tiền sử gia đình có hội chứng tử vong đột ngột ở trẻ sơ sinh. 

Alimemazin chống chỉ định sử dụng cho trẻ em dưới 2 tuổi do tác động an thần mạnh và ức chế hô hấp. Thận trọng khi dùng cho trẻ em có tiền sử ngừng thở khi ngủ. Có nguy cơ bồn chồn sau phẫu thuật, đặc biệt nếu trẻ bị đau. 

7 Thời kỳ mang thai 

Tránh dùng alimemazin cho người mang thai, trừ khi thầy thuốc xét thấy cần thiết. Các thuốc an thần có thể kéo dài thời gian chuyển dạ và tại thời điểm đó nên ngừng thuốc cho đến khi cổ tử cung giãn được 3 – 4 cm. Các ADR có thể xảy với trẻ sơ sinh bao gồm hôn mê hoặc tăng kích thích nghịch thường, run và điểm Apgar thấp (điểm đánh giá tình trạng sức khỏe cho trẻ sơ sinh). 

8 Thời kỳ cho con bú 

Alimemazin có thể bài tiết vào sữa mẹ, vì vậy không nên dùng thuốc cho người mẹ cho con bú hoặc phải ngừng cho con bú trong thời gian dùng thuốc. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Tần suất xảy ra ADR phụ thuộc vào liều, thời gian sử dụng và chỉ định điều trị.  

9.1 Thường gặp 

Mệt mỏi, uể oải, đau đầu, chóng mặt nhẹ. Khô miệng, đờm đặc. 

9.2 Ít gặp 

Táo bón, bi tiểu, rối loạn điều tiết mắt.

9.3 Hiếm gặp 

Hô hấp: nguy cơ ngừng hô hấp, thậm chí gây tử vong đột ngột đã gặp ở trẻ nhỏ. 

9.4 Chưa xác định được tần suất 

Máu và bạch huyết: giảm bạch cầu (mức độ nhẹ, phụ thuộc liều, xảy ra ở 30% bệnh nhân khi dùng liều cao kéo dài), mất bạch cầu hạt (hiếm xảy ra, không phụ thuộc liều). Mất bạch cầu hạt thường xảy ra ở người bệnh nữ, giữa tuần thứ 4 và thứ 10 của đợt điều trị. Nếu có nhiễm trùng hoặc sốt không rõ nguyên nhân, người bệnh cần được thăm khám về huyết học. 

Tâm thần: mất ngủ, kích động. 

Thần kinh: buồn ngủ, an thần, co giật, ngoại tháp (thường gặp ở trẻ em), hội chứng Parkinson, bồn chồn, rối loạn vận động chậm; các phenothiazin có thể làm giảm ngưỡng co giật trong bệnh động kinh. Cụ thể là: 

• (1) Ngoại tháp: Rối loạn trương lực cơ hoặc rối loạn vận động cấp tính, thường xảy ra ở trẻ em và người trẻ, thường thấy trong vòng 4 ngày đầu điều trị hoặc sau khi tăng liều. 

• (2) Bồn chồn, đứng ngồi không yên xảy ra sau khi dùng liều cao. 

• (3) Hội chứng Parkinson: Thường gặp ở người lớn và người cao tuổi, thường xảy ra sau vài tuần hoặc vài tháng điều trị, với một hoặc nhiều triệu chứng sau: run, cứng cơ, mất vận động hoặc các dấu hiệu khác của hội chứng Parkinson. Thường là run. 

• (4) Rối loạn vận động chậm: Thường xảy ra sau khi dùng liều cao hoặc kéo dài, cũng có thể xảy ra sau khi đã ngừng điều trị. Do đó, nên dùng liều thấp khi có thể. 

Tim: tăng nhịp tim, xoắn đỉnh, rối loạn nhịp tim, bao gồm cả loạn nhịp nhĩ: (Blốc) nhĩ thất, nhịp nhanh thất và rung tim đã được báo cáo trong khi điều trị, có thể liên quan đến liều lượng. Có bệnh tim từ trước, tuổi cao, hạ Kali huyết và dùng đồng thời thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể là yếu tố nguy cơ. 

Mạch: hạ huyết áp, xanh xao có thể xảy ra ở trẻ em. Hạ huyết áp tư thế thường xảy ra ở người già hay người có giảm thể tích tuần hoàn. 

Hô hấp: nghẹt mũi, suy hô hấp ở những bệnh nhân mẫn cảm. 

Tiêu hóa: đau bụng, đau dạ dày, nôn, buồn nôn. 

Gan mật: vàng da, thường thoảng qua, xảy ra ở một tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân. Dấu hiệu báo trước có thể là sốt đột ngột sau một đến ba tuần điều trị, sau đó là vàng da. Vàng da do thuốc an thần có các đặc điểm sinh hóa và đặc điểm khác của vàng da tắc mật và liên quan đến việc tắc nghẽn các khối mật trong tiểu quản mật; thường đi kèm với tăng bạch cầu ái toan, cho thấy bản chất của hiện tượng này là dị ứng. Khi có vàng da, nên ngừng thuốc. 

Cơ – xương: rối loạn vận động (thoáng qua), phản ứng thần kinh – cơ. 

Da và mô dưới da: quá mẫn, phát ban, nhạy cảm ánh sáng, đổi màu da (da màu hoa cả, hơi xám, ánh kim loại). Cụ thể: 

• (1) Quá mẫn da do tiếp xúc là một biến chứng nghiêm trọng nhưng hiếm gặp ở những người thường xuyên phải thao tác với phenothiazin. Cần phải cẩn thận để tránh tiếp xúc da với alimemazin.  

• (2) Phát ban da (nhiều loại khác nhau) cũng có thể gặp ở những bệnh nhân được điều trị bằng alimemazin. 

• (3) Bệnh nhân dùng liều cao có thể bị nhạy cảm ánh sáng và nên tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng. Những thay đổi ở mắt và sự xuất hiện những vùng da màu hoa cà, hơi xám, ánh kim loại đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân, chủ yếu là nữ, đã dùng Clorpromazin liên tục trong thời gian dài (4 – 8 năm). 

Nội tiết: tăng prolactin huyết, có thể dẫn đến tăng tiết sữa, vô kinh, vú to ở nam giới và rối loạn cương dương. 

Hội chứng ác tính do thuốc an thần có thể xảy ra, bao gồm tăng thân nhiệt, cứng cơ, thay đổi tâm thần và rối loạn thần kinh tự chủ. 

Khác: kích thích nghịch thường đã được ghi nhận. 

Cần theo dõi thêm: thay đổi điện tâm đồ (thường lành tính): mở rộng khoảng QT, đoạn ST chênh xuống, thay đổi sóng U và sóng T. 

9.5 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Phản ứng ngoại tháp 

Các phản ứng ngoại tháp do các phenothiazin gây ra thường chia ba loại chính: tăng trương lực cơ, chứng đứng ngồi không yên và các dấu hiệu, triệu chứng Parkinson. 

Hầu hết người bệnh bị rối loạn trương lực cơ đáp ứng nhanh với điều trị bằng thuốc chống Parkinson kháng cholinergic (ví dụ benztropin, Trihexyphenidyl) hoặc với diphenhydramin. 

Các dấu hiệu và triệu chứng của chúng đứng ngồi không yên thường tự động thuyên giảm. Tuy nhiên nếu chứng này gây khó chịu, có thể kiểm soát bằng giảm liều thuốc hoặc dùng đồng thời một thuốc chống Parkinson kháng cholinergic, một benzodiazepin hoặc Propranolol. 

Hội chứng Parkinson thường được kiểm soát bằng cách sử dụng phối hợp thuốc chống Parkinson kháng cholinergic. 

Tuy nhiên, các thuốc chống Parkinson chỉ được dùng khi thật cần thiết. 

Hội chứng ác tính do thuốc an thần cũng đã được báo cáo trong trường hợp quá liều alimemazin. Các triệu chứng của hội chứng này bao gồm: tăng thân nhiệt, cứng cơ, thay đổi tâm thần và không ổn định thần kinh tự chủ. Vì hội chứng này có khả năng gây từ vong, nên cần ngừng dùng alimemazin ngay lập tức và theo dõi lâm sàng tích cực, đồng thời điều trị triệu chứng. Người bệnh bị hội chứng ác tính do thuốc an thần cần được điều trị bằng giữ mát và có thể dùng natri dantrolen. 

Các tác dụng huyết học: 

Mất bạch cầu hạt là ADR hay gặp nhất khi dùng các dẫn chất phenothiazin. Mặc dù tỷ lệ ADR xảy ra ở hệ máu thấp, nhưng tỷ lệ tử vong lại cao, do vậy, cần đánh giá định kỳ về huyết học cho những người bệnh dùng phenothiazin dài ngày. Nếu có nhiễm trùng hoặc sốt không rõ nguyên nhân, người bệnh cần được thăm khám về huyết học. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Không dùng alimemazin cho trẻ em dưới 2 tuổi. 

Alimemazin dùng đường uống, liều được tính theo alimemazin tartrat. 

Nếu có quy đổi ra alimemazin, thì 1,25 mg alimemazin tartrat tương đương với khoảng 1,0 mg alimemazin. 

Uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Uống alimemazin sau ăn có thể làm giảm nguy cơ xảy ra các ADR. 

10.2 Liều lượng 

Mày đay, ngứa: 

• Trẻ em 2 – 4 tuổi: 2,5 mg/lần, ngày 3 – 4 lần. 

• Trẻ em 5 – 11 tuổi: 5 mg/lần, ngày 3 – 4 lần. 

• Trẻ em ≥ 12 tuổi và người lớn: 10 mg/lần, 2 – 3 lần/ngày; có thể tăng tới 100 mg/ngày trong những trường hợp dai dẳng khó chữa. 

• Người cao tuổi nên giảm liều: 10 mg/lần, ngày dùng 1 – 2 lần. 

Tiền mê trước phẫu thuật cho trẻ em: 

Trẻ em 2 – 7 tuổi: uống liều cao nhất là 2 mg/kg, một lần trước khi phẫu thuật 1 – 2 giờ. 

11 Tương tác thuốc 

Tác dụng ức chế TKTW của alimemazin sẽ mạnh lên do rượu, opiat, thuốc ngủ barbituric và các thuốc an thần khác. 

Tác dụng an thần và kháng muscarinic của phenothiazin có thể tăng khi dùng gồm cả moclobemid). Suy hô hấp có thể xảy ra.

Tác dụng hạ huyết áp của các thuốc điều trị tăng huyết áp, đặc biệt là các thuốc chẹn thụ thể alpha-adrenergic tăng lên khi dùng phối hợp với các dẫn chất phenothiazin. 

Tác dụng kháng muscarinic sẽ tăng lên khi phối hợp thuốc kháng histamin với các thuốc kháng muscarinic. 

Tác dụng kháng cholinergic của các phenothiazin tăng lên khi phối hợp với các thuốc kháng cholinergic khác, dẫn tới táo bón, sốc nhiệt (say nắng). 

Thuốc kháng cholinergic có thể làm giảm tác dụng chống loạn thần của các phenothiazin. 

Các phenothiazin đối kháng với tác dụng trị liệu của amphetamin, levodopa, Clonidin, guanethidin và adrenalin. Khi dùng các phenothiazin phối hợp với levodopa, tác dụng chống Parkinson của levodopa có thể bị ức chế do chẹn thụ thể dopamin ở não. Levodopa không có hiệu quả trong các hội chứng Parkinson do phenothiazin. 

Một số thuốc ngăn cản sự hấp thu của phenothiazin là các antacid, các thuốc chữa Parkinson, lithi. 

Liều cao alimemazin làm giảm đáp ứng với các tác nhân hạ đường huyết, có thể phải tăng liều các thuốc hạ đường huyết. 

Không được dùng adrenalin cho trường hợp dùng quá liều alimemazin. 

Cần thận trọng khi dùng chung alimemazin với các thuốc kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc gây mất cân bằng điện giải. 

Tăng độc tính trên tim khi dùng cùng cisaprid, grepafloxacin, isradipin, levomethadyl, Moxifloxacin, octreotid, pentamidin. 

Mặc dù hầu hết người bệnh dùng lithi phối hợp với phenothiazin không thấy ADR, nhưng có trường hợp loạn động, tăng triệu chứng ngoại tháp, hội chứng não cấp đã xảy ra, đặc biệt khi dùng liều cao lithi. 

Những người bệnh dùng thuốc phối hợp như vậy cần được theo dõi các ADR về thần kinh. Phải ngừng điều trị ngay nếu xuất hiện các triệu chứng như trên. 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Quá liều các dẫn chất phenothiazin có thể gây buồn ngủ, rối loạn mất t ý thức, hạ huyết áp, tăng nhịp tim, thay đổi điện tâm đồ, loạn nhịp thất và hạ thân nhiệt. Các phản ứng ngoại tháp trầm trọng có thể xảy ra. 

Hội chứng ác tính thuốc an thần cũng đã được báo cáo trong trường hợp quá liều alimemazin. Các triệu chứng của hội chứng này bao gồm tăng thân nhiệt, cứng cơ, thay đổi tâm thần và không ổn định thần kinh tự chủ 

12.2 Xử trí

Nếu phát hiện được sớm (trước 6 giờ, sau khi uống quá liều), tốt nhất nên rửa dạ dày. Phương pháp gây nôn hầu như không được sử dụng. Có thể cho dùng than hoạt. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Cần điều trị hỗ trợ. 

Giãn mạch toàn thể có thể dẫn đến trụy tim mạch; nâng cao chân người bệnh có thể có hiệu quả, trong trường hợp nặng, làm tăng thể tích tuần hoàn bằng dịch truyền đường tĩnh mạch là cần thiết, các dịch truyền cần được làm ẩm trước khi dùng để tránh chứng hạ thân nhiệt trầm trọng thêm. 

Các tác nhân gây tăng co cơ như dopamin có thể dùng trong trường hợp không giải quyết được trụy tim mạch bằng dịch truyền. Thường không dùng các thuốc gây co mạch ngoại vi, tránh dùng adrenalin. Loạn nhịp nhanh thất hoặc trên thất thường đáp ứng khi thân nhiệt trở lại bình thường và rối loạn tuần hoàn hoặc chuyển hóa được điều chỉnh. Nếu vẫn tiếp diễn hoặc đe dọa tính mạng, có thể dùng thuốc chống loạn nhịp. Tránh dùng lidocain hoặc thuốc chống loạn nhịp có tác dụng kéo dài. 

Khi bị ức chế TKTW nặng, cần duy trì thông khí và hỗ trợ hô hấp. Các phản ứng loạn trương lực cơ nặng thường đáp ứng với procyclidin (5 – 10 mg) hoặc orphenadrin (20 – 40 mg) tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Tình trạng co giật cần điều trị bằng Diazepam đường tiêm tĩnh mạch. 

Hội chứng ác tính do thuốc an thần: Vì hội chứng này có khả năng gây tử vong, nên cần ngừng dùng alimemazin ngay lập tức và theo dõi lâm sàng tích cực, đồng thời điều trị triệu chứng. Người bệnh cần được điều trị bằng giữ mát và có thể dùng natri dantrolen. 

Cập nhật lần cuối: 2021