Stavudine

Stavudine là một loại thuốc kháng vi-rút được sử dụng để điều trị vi-rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), loại vi-rút có thể gây ra hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). Trong bài viết này, Thuốc Gia Đình xin gửi đến bạn đọc những thông tin về hoạt chất Stavudine.

1 Lịch sử ra đời

Stavudine lần đầu tiên được mô tả vào năm 1966 và được chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 1994. Chúng có sẵn dưới dạng thuốc gốc. Chi phí bán buôn ở các nước đang phát triển là từ 1,86 đến 5,40 USD mỗi tháng. Dù nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, tổ chức này cũng khuyến cáo rằng việc sử dụng nó sẽ được cắt giảm do các tác dụng phụ là khá lớn.

2 Mô tả hoạt chất 

CTCT: 

• C10H12N2O4.

Hình cấu tạo và đặc điểm cấu tạo: 

• 2′,3′-didehydro-3′-deoxythymidine xuất hiện dưới dạng chất rắn hoặc bột tinh thể màu trắng. Không mùi.
• Stavudine là một chất tương tự nucleoside thu được bằng cách khử nước chính thức ở vị trí 2 và 3 của thymidine . Một chất ức chế men sao chép ngược HIV-1 Nó có vai trò như một chất chống chuyển hóa, chất ức chế EC 2.7.7.49 (DNA polymerase hướng RNA) và một chất chống vi rút. Nó là một thực thể phân tử hữu cơ, một chất tương tự nucleoside và một dihydrofuran . Nó có chức năng liên quan đến thymine.

Trạng thái:

• Trọng lượng phân tử: 224,21 g/mol.
• Độ nóng chảy: 318 đến 320°F (NTP, 1992).
• Kiểm tra độ hòa tan: 50 đến 100 mg/mL ở 70°F (NTP, 1992).
• Hình thức: Chất rắn kết tinh màu trắng đến trắng nhạt.

3 Stavudine là gì? 

3.1 Dược lực học

Stavudine là một chất ức chế men sao chép ngược nucleoside (NRTI) có hoạt tính chống lại vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1 (HIV-1). Stavudine được phosphoryl hóa thành các chất chuyển hóa có hoạt tính cạnh tranh để gắn vào DNA của virus. Chúng ức chế enzyme sao chép ngược HIV một cách cạnh tranh và hoạt động như một chất kết thúc chuỗi tổng hợp DNA. Việc thiếu nhóm 3′-OH trong chất tương tự nucleoside kết hợp sẽ ngăn cản sự hình thành liên kết phosphodiester 5′ đến 3′ cần thiết cho sự kéo dài chuỗi DNA, và do đó, sự phát triển DNA của virus bị chấm dứt.

3.2 Cơ chế hoạt động

Stavudine ức chế hoạt động của men sao chép ngược (RT) HIV-1 bằng cách cạnh tranh với dGTP cơ chất tự nhiên và bằng cách kết hợp nó vào DNA của virus.

3.3 Dược động học

Hấp thụ: Sau khi uống, stavudine được hấp thu nhanh chóng (Sinh khả dụng là 68 -104%).

Phân bổ: Sự gắn kết của stavudine với protein huyết thanh là không đáng kể trong khoảng nồng độ 0,01-11,4 ug/mL.

Chuyển hóa: Quá trình trao đổi chất của stavudine chưa được làm rõ ở người. Về mặt nội bào, ở cả tế bào bị nhiễm virus và tế bào không bị nhiễm virus, stavudine được chuyển thành stavudine monophosphate bởi thymidine kinase của tế bào. Monophosphate sau đó được chuyển thành stavudine diphosphate và sau đó thành stavudine triphosphate , có lẽ bởi cùng các kinase tế bào tham gia vào quá trình chuyển hóa zidovudine . Sự chuyển đổi nội bào (tế bào chủ) của stavudine thành dẫn xuất triphosphate là cần thiết cho hoạt tính kháng virus của thuốc.

4 Chỉ định – Chống chỉ định

4.1 Chỉ định

Stavudine được chỉ định trong những trường hợp:

• Điều trị nhiễm HIV/AIDS, dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Không nên dùng stavudine đơn độc vì thuốc sẽ nhanh chóng bị đề kháng.
• Phòng ngừa sau khi phơi nhiễm với HIV, sử dụng cùng với các thuốc kháng retrovirus khác nhưng chỉ sử dụng khi có sự tư vấn của chuyên gia.

4.2 Chống chỉ định

Chống chỉ định trong trường hợp bệnh nhân:

• Quá mẫn với stavudine hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc. 
• Ung thư đang điều trị bằng hóa chất.
• Phối hợp với zidovudin (AZT) do tăng độc tính của thuốc.

5 Liều dùng – Cách dùng 

5.1 Liều dùng

Điều trị HIV:

Người lớn:

• Liều thông thường là 40 mg/lần x 2 lần/ngày (người nặng từ 60 kg trở lên) hoặc 30 mg/lần x 2 lần/ngày (người nặng dưới 60 kg).

Trẻ em:

• Trẻ sơ sinh đến 13 ngày tuổi: 0,5 mg/lần x 2 lần/ngày. 
• Trẻ từ 14 ngày tuổi trở lên và cân nặng dưới 30 kg: 1 mg/lần x 2 lần/ngày.
• Trẻ nặng từ 30 kg trở lên: 30 mg/lần x 2 lần/ngày.

Phòng ngừa sau khi phơi nhiễm với HIV: Ở trường hợp này cần bắt đầu dùng thuốc sớm nhất có thể (tốt nhất là trong 72 giờ) và kéo dài 4 tuần.

• Liều thông thường là 40 mg/lần x 2 lần/ngày (người nặng từ 60 kg trở lên) hoặc 30 mg/lần x 2 lần/ngày (người nặng dưới 60 kg). 
• Nếu xuất hiện độc tính, có thể dùng liều 20 – 30 mg/lần x 2 lần/ngày ở người có cân nặng từ 60 kg trở lên. 
• Stavudin thường phối hợp với Lamivudin hoặc emtricitabine trong phác đồ cơ bản 2 thuốc. Nếu cần mở rộng phác đồ, thường phối hợp thêm thuốc ức chế Protease hoặc ức chế sao chép ngược không phải nucleotide.

5.2 Cách dùng

Thuốc được dùng theo đường uống.

Để hấp thu thuốc được tốt nhất, nên uống thuốc vào lúc đói (khoảng 1 giờ trước khi ăn). Tuy nhiên nếu không thể uống thuốc lúc đói, có thể uống cùng bữa ăn.

Dạng thuốc bột để pha dung dịch uống cần được pha vào nước tinh khiết (202 ml), lắc kỹ lọ thuốc cho tan hết để tạo dung dịch 1 mg/ ml. Cần lắc kỹ lọ thuốc trước mỗi lần dùng. Dung dịch uống sau khi pha phải bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 – 8oC và chỉ sử dụng trong 30 ngày, sau đó phải vứt bỏ phần còn lại.

6 Tác dụng không mong muốn 

Tần suất	Tác dụng không mong muốn
Thường gặp, ADR > 1/100	Toàn thân: Phản ứng dị ứng, sốt, mệt mỏi, sút cân, hội chứng giả cúm. Da: Nổi mẩn, ngứa, mồ hôi nhiều, sốt rét run Thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ, mất ngủ, ác mộng, trầm cảm, lo âu, bệnh thần kinh ngoại biên (tê, cảm giác kiến bò đau ở bàn tay, bàn chân). Tiêu hóa: Chán ăn, khó nuốt, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu, táo bón. Hô hấp: khó thở, hắt hơi. Cơ – xương: Đau khớp, đau cơ, đau lưng. Máu: Bệnh hạch bạch huyết, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu. Tim mạch: Cơn đau thắt ngực. Xét nghiệm: Tăng enzym gan, tăng Amylase huyết
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100	Toàn thân: U tân sinh, mệt mỏi, rối loạn phân bố mỡ. Thần kinh: Rối loạn tính khí. Da: Sưng phù nề ở mi mắt, quanh mắt, môi hoặc lưỡi, mề đay. Hô hấp: Ho, viêm phổi. Tiêu hóa: Viêm tụy, viêm gan, vàng da. Da: U lành. Chuyển hóa: Nhiễm Acid Lactic. Vú to ở đàn ông.
Hiếm gặp, ADR <1/1000	Viêm tuỵ có thể gây tử vong, nhất là ở người có tiền sử viêm tụy, sỏi mật hoặc nghiện rượu. Tổn thương gan nặng, nhất là ở phụ nữ béo phì, người dùng stavudine hoặc các thuốc tương tự dài ngày kết hợp với hydroxyurea.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7 Tương tác thuốc

Hydroxyurea: Khi sử dụng stavudine kết hợp với các thuốc khác có độc tính tương tự, tỷ lệ xảy ra các độc tính này có thể cao hơn so với khi chỉ sử dụng stavudine.

Stavudine không có khả năng tương tác với các thuốc được chuyển hóa bởi isoenzym cytochrome P450.

Zidovudine: Zidovudine ức chế cạnh tranh quá trình phosphoryl hóa nội bào của stavudine. Vì vậy, nên tránh sử dụng zidovudine kết hợp với stavudine.

Doxorubicin: Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng quá trình phosphoryl hóa stavudine bị ức chế ở nồng độ thích hợp bởi Doxorubicin.

Ribavirin: Dữ liệu in vitro cho thấy Ribavirin làm giảm quá trình phosphoryl hóa Lamivudine, stavudine và zidovudine.

8 Thận trọng khi sử dụng Stavudine

Bạn không nên dùng stavudine nếu bạn bị dị ứng với nó. Không dùng stavudine với didanosine hoặc zidovudine, hoặc với bất kỳ loại thuốc nào khác có chứa stavudine.

Stavudine có thể gây ra những ảnh hưởng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng đối với gan hoặc tuyến tụy của bạn. Hãy cho bác sĩ biết nếu bạn bị bệnh gan hoặc có tiền sử viêm tụy.

Hãy cho bác sĩ biết nếu bạn đang mang thai và sử dụng thuốc đúng cách để kiểm soát nhiễm trùng. HIV có thể truyền sang con bạn nếu virus không được kiểm soát trong thai kỳ. Tên của bạn có thể được liệt kê trong sổ đăng ký để theo dõi bất kỳ tác dụng nào của thuốc kháng vi-rút đối với em bé.

Phụ nữ nhiễm HIV hoặc AIDS không nên cho con bú. Ngay cả khi con bạn sinh ra không nhiễm HIV, virus này vẫn có thể truyền sang con qua sữa mẹ.

9 Nghiên cứu về Stavudine trong Y học

Sự an toàn của stavudine trong điều trị nhiễm HIV với sự tập trung đặc biệt vào những nơi có nguồn lực hạn chế

Bối cảnh: Các thử nghiệm ngẫu nhiên của phương Tây và các đoàn hệ tiến cứu ở những nơi có nguồn lực hạn chế đã chứng minh sự thành công về mặt virus học với liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao dựa trên stavudine. Tuy nhiên, stavudine không còn được khuyến cáo trong phương pháp điều trị đầu tay ở hai cơ sở này do độc tính nội tại và tác dụng phụ của nó. Tuy nhiên, nó vẫn là nền tảng của việc điều trị ở những nơi có nguồn lực hạn chế, do thiếu các lựa chọn thay thế và tính sẵn có của nó trong các phối hợp liều cố định chung.

Mục tiêu: Để xem xét tác dụng độc hại của stavudine cũng như các chiến lược phòng ngừa và quản lý chúng, đặc biệt là ở những nơi có nguồn lực hạn chế.

Phương pháp: Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng và dược lý ở các nước phương Tây, cũng như các đoàn hệ tương lai ở những nơi có nguồn lực hạn chế, đã được xem xét.

Kết luận: Nên bắt đầu hoặc chuyển sang dùng chất tương tự nucleoside ít độc hơn bất cứ khi nào có thể, hoặc giảm liều stavudine xuống 30mg, ngày 2 lần, được khuyến khích mạnh mẽ.

Stavudine: cập nhật về việc sử dụng nó trong điều trị nhiễm HIV

Stavudine là một chất tương tự thymidine nucleoside được phosphoryl hóa nội bào thành chất chuyển hóa có hoạt tính là stavudine 5′-triphosphate. Chất chuyển hóa này ức chế sự sao chép của HIV, bằng cách cạnh tranh với thymidine 5′-triphosphate để kết hợp vào DNA của virus bằng enzyme phiên mã ngược hoặc bằng cách gây ra sự kết thúc sớm của chuỗi virus sau khi kết hợp. Đã có báo cáo về tình trạng kháng stavudine đơn thuần hoặc là một phần của tình trạng kháng nhiều chất ức chế men sao chép ngược nucleoside; tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc ở mức độ cao hiếm khi xảy ra ngay cả sau thời gian điều trị dài. Điều trị ban đầu bằng liệu pháp ba thuốc có chứa stavudine đã làm giảm mức RNA HIV xuống dưới giới hạn phát hiện (LOD; 500 bản sao/ml) ở 68 đến 100% bệnh nhân chưa từng dùng thuốc kháng vi-rút sau ít nhất 20 tuần điều trị. Tác dụng trên kết quả lâm sàng vẫn chưa được xác định, mặc dù các thử nghiệm trước đó cho thấy sự cải thiện đáng kể khi dùng stavudine (đơn độc hoặc với 1 loại thuốc khác) ở những bệnh nhân trước đây đã dùng zidovudine. Kết quả từ 2 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên không mù cho thấy hiệu quả của liệu pháp ba thuốc có chứa stavudine tương tự như hiệu quả của liệu pháp ba thuốc có chứa zidovudine (khi sử dụng kết hợp với cùng loại thuốc), mặc dù không có so sánh thống kê. Sự cải thiện về các tiêu chí thay thế cũng đã được thấy trong các thử nghiệm ở những bệnh nhân đã từng dùng thuốc kháng vi-rút dùng stavudine và 2 hoặc 3 loại thuốc kháng vi-rút khác. Các liệu pháp phối hợp chứa Stavudine cũng có hiệu quả trong việc giảm tải lượng virus và tăng số lượng tế bào lympho CD4+ ở trẻ em, mặc dù dữ liệu còn hạn chế. Giống như các chất tương tự nucleoside khác, điều trị bằng stavudine có thể gây độc cho ty thể. Tác dụng phụ chủ yếu được quan sát thấy khi điều trị bằng stavudine là bệnh lý thần kinh ngoại biên, phụ thuộc cả vào liều lượng và thời gian điều trị. Hầu hết các trường hợp đều đáp ứng với việc ngừng điều trị trong thời gian ngắn và sử dụng lại stavudine với liều bằng một nửa liều trước đó.

Kết luận: Liệu pháp ba thuốc có chứa Stavudine có hiệu quả trong điều trị người lớn nhiễm HIV chưa từng dùng thuốc kháng vi-rút theo đánh giá của các kết quả cuối cùng thay thế; các thử nghiệm trước đó liên quan đến liệu pháp 1 hoặc 2 thuốc cho thấy stavudine có thể cải thiện đáng kể các kết quả lâm sàng. Stavudine cũng có lợi khi là một phần của chế độ phối hợp ở bệnh nhân nhiễm HIV và trẻ em nhiễm HIV đã từng dùng thuốc kháng vi-rút, mặc dù dữ liệu còn hạn chế và cần nhiều nghiên cứu hơn. Tình trạng kháng stavudine ở mức độ cao là không phổ biến. Tác dụng phụ chính liên quan đến điều trị là bệnh lý thần kinh ngoại biên, có thể hạn chế sử dụng thuốc ở một số bệnh nhân. Hiện tại, stavudine có vai trò quan trọng như một phần của liệu pháp ba thuốc ban đầu ở người lớn nhiễm HIV/AIDS chưa từng dùng thuốc kháng vi-rút.

10 Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc bột để pha dung dịch uống: 1 mg/ml (200 ml). 

Viên nang: 15 mg; 20 mg; 30 mg; 40 mg.

Tên thương hiệu: Zerit.

11 Tài liệu tham khảo

1. Tác giả Alain Makinson và cộng sự (Đăng tháng 05 năm 2008). Safety of stavudine in the treatment of HIV infection with a special focus on resource-limited settings, Pubmed. Truy cập ngày 08 tháng 9 năm 2023.
2. Tác giả M Hurst và S Noble (Đăng tháng 11 năm 1999). Stavudine: an update of its use in the treatment of HIV infection, Pubmed. Truy cập ngày 08 tháng 9 năm 2023.