Saquinavir

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

SAQUINAVIR 

Tên chung quốc tế: Saquinavir. 

Mã ATC: J05AE01. 

Loại thuốc: thuốc kháng virus ức chế Protease HIV. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Thuốc được dùng dưới dạng saquinavir mesilat, hàm lượng tính theo saquinavir base. 

Viên nang: 200 mg. 

Viên nén bao phim: 500 mg. 

2 Dược lực học 

2.1 Cơ chế tác dụng

Saquinavir là một chất ức chế protease của virus được dùng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Cơ chế tác dụng đầy đủ của saquinavir trên virus chưa được rõ, nhưng được xem như một chất ức chế sao chép retrovirus, kể cả HIV-1 và HIV-2 (bằng tương tác với protease của HIV). Saquinavir tác dụng ức chế chọn lọc, cạnh tranh và có hồi phục protease của HIV, một endopeptidase có chức năng như một protein (dipeptid), có vai trò thiết yếu trong chu trình sao chép của HIV và tạo ra các virus gây nhiễm. Trong quá trình sao chép, protease HIV chia cắt các gen polypeptid của virus để tạo thành các protein thành phần. Saquinavir có cấu trúc tương tự như một “đoạn protein” nên có thể cạnh tranh và làm ảnh hưởng tới sự sao chép, ngăn chặn sự phát triển của virus. Saquinavir tác động trên cả các tế bào mới bị nhiễm và bị nhiễm lâu ngày, do nó tác động lên chu trình sao chép virus sau khi chuyển dịch mã và trước khi “lắp ráp”. 

Thuốc tác dụng lên những tế bào bị nhiễm lâu ngày (như bạch cầu đơn nhân và các đại thực bào), không bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế phiên mã ngược nhóm nucleosid như didanosin, Lamivudin, stavudin hay zidovudin. Saquinavir không tác động đến chu trình sao chép của HIV ở những giai đoạn sớm, nhưng thuốc gây ảnh hưởng tới sự phát triển của HIV đã nhiễm và hạn chế sự lan truyền lây nhiễm thêm của virus. Các chất ức chế protease HIV nói chung tác động vào một giai đoạn của chu trình sao chép virus khác với các chất ức chế phiên mã ngược nucleosid (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors – NRTIs) và các chất ức chế phiên mã ngược không phải nucleosid (NNRTIs), nên không ảnh hưởng hay cản trở nhau. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy tác dụng kháng retrovirus của NRTIs và NNRTIs là bổ trợ hay hiệp đồng. Nghiên cứu lâm sàng cũng đã cho thấy phác đồ dùng phối hợp nhiều thuốc kháng retrovirus, bao gồm saquinavir và một hoặc 2 thuốc NRTI ngăn chặn sao chép virus tốt hơn đơn trị liệu. 

In vitro, saquinavir tác dụng trên các chủng HIV-1 đã kháng zidovudin, và có tác dụng trên chủng HIV-1 nhạy cảm mạnh hơn các thuốc kháng retrovirus nucleosid nếu tính theo phân tử lượng.

2.2 Ảnh hưởng độc với tế bào 

Saquinavir là chất ức chế protease của virus có tính đặc hiệu cao, không gây ảnh hưởng tới các endopeptidase của người ở nồng độ điều trị. Saquinavir có ái lực rất thấp với các endopeptidase của người như renin, pepsin, gastricin, cathepsin D và E, và không ảnh hưởng tới serin, Cystein hoặc metallo protease. Nghiên cứu in vitro cho thấy saquinavir thể hiện độc tính trên tế bào ở nồng độ cao gấp khoảng 1.000 lần nồng độ cần để có tác dụng kháng retrovirus.

2.3 Kháng thuốc 

Đã có những báo cáo về tình trạng virus kháng thuốc. Cơ chế kháng và gây giảm nhạy cảm với saquinavir chưa được xác định đầy đủ, đột biến gen của protease HIV được cho là cơ chế kháng chính. Sự kháng chéo giữa các chất ức chế protease có khác nhau, khả năng kháng chéo giữa saquinavir và các thuốc NRTIs và NNRTIs ít xảy ra vì các thuốc này tác động trên các enzym đích khác nhau. Tuy nhiên, nếu duy trì phác đồ điều trị ở người có virus kháng các chất ức chế protease có thể dẫn đến hiện tượng kháng chéo rộng hơn. Các chủng có nhiều đột biến phân lập in vitro bao gồm 48V/90M, 48V/54V/90M và 48V/84V/71V/90M. 

Tình trạng virus kháng thuốc gia tăng nhanh khi dùng riêng saquinavir. Do vậy, luôn kết hợp saquinavir với các thuốc kháng retrovirus khác. Thực tế lâm sàng thường dùng saquinavir với ritonavir liều thấp, do ritonavir được coi là một chất làm tăng dược động học của saquinavir (ritonavir – boosted saquinavir) và phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Sau khi uống, saquinavir mesilat hấp thu kém (khoảng 30%) và bị chuyển hóa mạnh ở gan. Sinh khả dụng đường uống thấp, chỉ đạt khoảng 4% khi uống thuốc sau bữa ăn giàu chất béo và thay đổi nhiều giữa các người bệnh. Khả năng hấp thu saquinavir tăng nhiều (có thể tới 2 lần) khi uống thuốc cùng với thức ăn giàu lipid. Sinh khả dụng giảm đi đáng kể nếu uống thuốc lúc đói. Sinh khả dụng của saquinavir base (trong nang mềm) cao hơn của saquinavir mesilat (trong nang cứng), do nang mềm có thêm tá được là các chất dầu béo. Nồng độ thuốc trong huyết tương của người bệnh nhiễm HIV cao hơn ở người khỏe mạnh.

3.2 Phân bố

Khoảng 98% saquinavir liên kết với protein huyết tương. Thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô, nhưng nồng độ thuốc trong dịch não – tủy không đáng kể. 

3.3 Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa nhanh qua xúc tác của hệ cytochrom P450 (đặc biệt là isoenzym CYP3A4) thành các dẫn xuất monohydroxylat và dihydroxylat không có tác dụng. 

3.4 Thải trừ

Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân (khoảng 88%), thải trừ rất ít qua thận (khoảng 1% qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa). Nửa đời thải trừ khoảng 13,2 giờ. 

4 Chỉ định 

Điều trị nhiễm HIV: Phối hợp saquinavir với ritonavir liều thấp (ritonavir boosted saquinavir) và các thuốc kháng retrovirus khác điều trị cho người nhiễm HIV (typ 1) người lớn và trẻ em > 16 tuổi.

5 Chống chỉ định 

Phản ứng quá mẫn trầm trọng có ý nghĩa lâm sàng: Phản ứng phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson do saquinavir hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc gây ra. 

Bệnh nhân có hội chứng khoảng QT kéo dài bẩm sinh và những người bị giảm Kali huyết hoặc giảm magnesi huyết, hoặc kết hợp với các thuốc làm tăng dược động học saquinavir, hoặc thuốc gây kéo dài khoảng QT, do saquinavir có ảnh hưởng trên khoảng QT. (Blốc) nhĩ thất hoàn toàn (AV block) không đặt máy tạo nhịp hoặc có nguy cơ cao bị blốc hoàn toàn. 

Suy gan nặng. 

Dùng phối hợp saquinavir với các thuốc là cơ chất CYP3A gây tăng nồng độ thuốc trong máu dẫn đến ADR nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (xem mục Thận trọng). 

Chống chỉ định dùng đồng thời saquinavir ở người bệnh đang sử dụng các thuốc sau: 

Thuốc đối kháng alpha,-adrenoreceptor: Alfuzosin. 

Thuốc chống loạn nhịp: amiodaron, bepridil, dofetilid, flecainid, lidocain (đường toàn thân), propafenon, quinidin. 

Thuốc chống trầm cảm: trazodon. 

Kháng sinh: Clarithromycin, Erythromycin, halofantrin, pentamidin. Thuốc chống lao: rifampin. 

Thuốc chống loạn thần: Iurasidon, clozapin, Haloperidol, pimozid, sertindol, ziprasidon, các phenothiazin (clorpromazin, mesoridazin, thioridazin). 

Chiết xuất ergot: dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methy- lergonovin. 

Thuốc chống HIV-1 nhóm ức chế protease: atazanavir. 

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase: lovastatin, Simvastatin. Thuốc ức chế miễn dịch: tacrolimus. 

Thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (NNRTI rilpivirin (sử dụng đồng thời hoặc giai đoạn nghỉ thuốc khi chuyển từ rilpivirin sang saquinavir ít hơn 2 tuần là chống chỉ định).

Thuốc ức chế enzym PDE5: sildenafil. 

Thuốc an thần/gây ngủ: triazolam, midazolam dạng uống. Thuốc ức chế tyrosinekinase: dasatinib, sunatinib. 

Các thuốc là cơ chất CYP3A: disopyramid, quinin. 

6 Thận trọng 

Saquinavir bắt buộc phải phối hợp với ritonavir liều thấp và không khuyến cáo phối hợp với cobicistat (do cobicistat có cùng tác dụng với ritonavir trên CYP3A). 

Nguy cơ ADR nghiêm trọng do tương tác thuốc: Khi sử dụng saquinavir/ritonavir là thuốc ức chế CYP3A, nếu phối hợp với thuốc chuyển hóa bởi CYP3A sẽ làm tăng nồng độ thuốc phối hợp. Nếu đang điều trị saquinavir/ritonavir mà dùng thêm thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ saquinavir/ritonavir. Tương tác này có thể dẫn tới: ADR nghiêm trọng trên lâm sàng có thể đe dọa tính mạng hoặc tử vong; tăng các ADR có ý nghĩa lâm sàng do tăng cao nồng độ saquinavir/ ritonavir; hoặc mất tác dụng điều trị của saquinavir/ritonavir và có thể phát triển chủng kháng thuốc. Do đó cần xem xét kỹ thông tin đầy đủ về các thuốc dùng phối hợp trước khi chỉ định. Nếu có ADR trầm trọng xảy ra, phải ngừng ngay saquinavir/ritonavir.

Khoảng PR kéo dài: Saquinavir/ritonavir làm kéo dài khoảng PR phụ thuộc liều. Những người bệnh có nguy cơ bất thường dẫn truyền trong tim như: các bệnh lý cấu trúc tim, tiền sử bất thường dẫn truyền tim, bệnh cơ tim, thiếu máu cơ tim. Cần theo dõi điện tâm đồ thường xuyên, ngừng saquinavir/ritonavir nếu có loạn nhịp tim, khoảng QT hoặc PR kéo dài ở mức có ý nghĩa lâm sàng. Chưa có đánh giá tác động lên khoảng PR khi dùng saquinavir/ ritonavir phối hợp với các thuốc có nguy cơ làm PR kéo dài (các thuốc chẹn kênh calci, thuốc chẹn beta-adrenergic, digoxin, atazanavir), do đó khi phối hợp saquinavir/ritonavir với các thuốc này cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ. 

Phối hợp saquinavir/ritonavir với các thuốc kháng retrovirus khác: Cần phải đọc kỹ thông tin các thuốc dự kiến dùng phối hợp để sử dụng liều phù hợp cũng như theo dõi nguy cơ các ADR liên quan.

Khoảng QT kéo dài: Saquinavir/ritonavir gây khoảng QT kéo dài phụ thuộc liều. Có thể gặp xoắn đinh tuy hiếm. Tránh sử dụng saquinavir/ritonavir cho người bệnh có hội chứng QT dài. Theo dõi điện tâm đồ thường xuyên cho người bệnh suy tim sung huyết, loạn nhịp tim, suy gan và rối loạn điện giải. Điều chỉnh tình trạng giảm kali, giảm magnesi huyết trước khi bắt đầu dùng saquinavir/ ritonavir và định kỳ xét nghiệm điện giải trong quá trình điều trị. Không sử dụng saquinavir/ritonavir phối hợp với thuốc vừa làm tăng saquinavir trong huyết tương, vừa làm QT kéo dài. Cần phải đọc kỹ thông tin các thuốc dự kiến dùng phối hợp để sử dụng liều phù hợp cũng như theo dõi nguy cơ các phản ứng bất lợi liên quan.

(Xem thêm phần Chống chỉ định và Tương tác thuốc). 

Người bệnh điều trị ban đầu bằng saquinavir/ritonavir cần làm điện tâm đồ và nếu QT> 450 mili giây thì không dùng saquinavir/ ritonavir. Những người bệnh chưa từng điều trị, với liều chuẩn saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg nguy cơ QT kéo dài rất lớn, nên ban đầu chỉ dùng liều saquinavir/ritonavir 500/100 mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó mới dùng liều chuẩn. Nếu QT trước điều trị <450 mili giây thì cần làm điện tâm đồ sau 10 ngày điều trị. Ngừng saquinavir/ritonavir nếu người bệnh có khoảng QT > 20 mili giây so với trước điều trị. 

Trong trường hợp cần phải điều trị saquinavir/ritonavir phối hợp với thuốc có nguy cơ làm QT kéo dài thì sự phối hợp thuốc này chỉ áp dụng khi không có lựa chọn khác sau khi đã cân nhắc lợi ích và nguy cơ. Trước điều trị cần làm điện tầm đồ, nếu QT > 450 mili giây không được điều trị phối hợp, nếu QT<450 mili giây thì phải làm điện tâm đồ sau 3 – 4 ngày điều trị. Nếu thấy QT tăng > 20 mili giây so với trước điều trị thì phải xem xét ngừng saquinavir/ ritonavir hoặc ngừng thuốc điều trị phối hợp hoặc cả 2. Cần có tư vấn của chuyên gia tim mạch nếu ngừng thuốc được xem xét trên cơ sở điện tâm đồ. 

Đái tháo đường/tăng đường huyết: Điều trị bằng thuốc ức chế protease có thể làm khởi phát bệnh đái tháo đường, đợt cấp ở người có tiền sử đái tháo đường, tăng đường huyết. Một số người bệnh phải bắt đầu dùng thuốc hoặc hiệu chỉnh liều Insulin hay thuốc uống giảm đường huyết để điều trị tình trạng này. Có thể có nhiễm toan ceton. Có trường hợp ngừng thuốc nhưng tình trạng tăng đường huyết vẫn kéo dài. Tuy nhiên biến cố này được báo cáo tự nguyện trong thực hành lâm sàng nên chưa có dữ liệu về tần suất hoặc thiết lập mối liên quan giữa biến cố và thuốc ức chế protease.

Suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của saquinavir/ritonavir ở những người bệnh có bệnh gan vẫn chưa được thiết lập, do đó phải sử dụng thận trọng. Chống chỉ định ở người suy gan nặng. Thận trọng trong điều trị cho người bệnh viêm gan B và C mạn tính và các bệnh gan khác vì bệnh gan có thể nặng lên, hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc có những ADR nghiêm trọng và de dọa tính mạng. Nếu thấy bệnh gan nặng lên cần phải ngừng thuốc ngay.

Bệnh ưa chảy máu (Hemophilia): Có thể bị tăng chảy máu trong khi dùng thuốc ức chế protease (bao gồm cả tụ máu dưới da tự phát, chảy máu trong ổ khớp) ở người bị bệnh ưa chảy máu typ A và B. Một số người bệnh đã được bổ sung thêm yếu tố VIII và trong một số trường hợp vẫn có thể tiếp tục hoặc dùng lại thuốc ức protease. Cơ chế còn chưa rõ. Cần thông báo cho người bệnh biết khả năng bị tăng chảy máu. 

Rối loạn chuyển hóa lipid và rối loạn phân bố mỡ: Rối loạn chuyển hóa glucid – lipid, tăng triglycerid huyết có nguy cơ dẫn đến viêm tụy, tăng cholesterol máu. Cần xét nghiệm lipid máu trước điều trị và theo dõi định kỳ, các rối loạn lipid máu có thể cần điều trị lâm sàng. Bất thường phân bố mỡ thể hiện bằng béo bụng, béo phần vai, vú to và hội chứng Cushing. Chưa rõ cơ chế của những rối loạn này. 

Rối loạn dung nạp lactose: Trong trường hợp viên nén có chứa tá dược Lactose monohydrat, không khuyến cáo cho những người rối loạn dung nạp galactose, thiếu lactase hoặc rối loạn hấp thu Glucose – galactose. In sol 

Hội chứng phục hồi miễn dịch: Xảy ra ở những người bệnh điều trị phối hợp thuốc kháng virus, bao gồm saquinavir/ritonavir. Trong giai đoạn đầu điều trị phối hợp thuốc kháng virus, hệ miễn dịch sẽ có đáp ứng bằng xuất hiện phản ứng viêm hoặc nhiễm trùng cơ hội (như nhiễm M. avium, cytomegalovirus, viêm phổi do Pneumocytis jiroveci hoặc bệnh lao). Các bệnh tự miễn (như bệnh basedow, viêm đa cơ, hội chứng Guillain Barré) có thể xảy ra nhưng thời gian xuất hiện khác nhau giữa các người bệnh và có thể khởi phát sau khi bắt đầu điều trị nhiều tháng. 

Kháng thuốc/kháng chéo: Xuất hiện ở nhiều mức độ khác nhau, nếu điều trị saquinavir/ritonavir kéo dài mà không ức chế được virus thì có thể làm tăng kháng chéo với các thuốc ức chế protease khác.

Suy thận: Cần thận trọng khi sử dụng saquinavir/ritonavir với người bị suy thận nặng, mặc dù thuốc ít đào thải theo đường nước tiểu.

Trẻ em: Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả dùng saquinavir cho trẻ < 16 tuổi. 

Người > 60 tuổi: Kinh nghiệm điều trị saquinavir ở người >60 tuổi còn hạn chế. Người cao tuổi có thể nguy cơ tăng khoảng QT hoặc PR do thuốc. 

Hoại tử xương: Xảy ra với người sử dụng thuốc kháng virus phối hợp kéo dài, mặc dù biểu hiện này do đa yếu tố (sử dụng corticoid, uống rượu, ức chế miễn dịch nặng, cân nặng cơ thể cao). Người bệnh cần được căn dặn đến khám nếu thấy đau nhức khớp, cứng khớp hoặc khó vận động. 

Tương tác với thuốc ức chế HMG-CoA reductase: Cần thận trọng khi sử dụng saquinavir/ritonavir phối hợp với atorvastatin (thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4), nếu cần phối hợp phải giảm liều atorvastatin. Nếu cần chỉ định phối hợp với thuốc ức chế HMG- CoA reductase thì Pravastatin và Fluvastatin là lựa chọn được khuyến cáo và được theo dõi cẩn thận. 

Thuốc uống tránh thai: Nếu dùng phối hợp saquinavir/ritonavir với thuốc tránh thai sẽ làm giảm nồng độ ethinyl Estradiol, do đó cần sử dụng phương pháp tránh thai khác thay thế hoặc hỗ trợ.

Glucocorticoid: Không khuyến cáo sử dụng saquinavir cùng với glucocorticoid (fluticason hoặc glucocorticoid khác là chất chuyển hóa bởi CYP3A4) trừ khi lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ tác dụng của corticoid lên toàn thân, bao gồm hội chứng Cushing và ức chế thượng thận. 

7 Thời kỳ mang thai 

Nghiên cứu trên động vật cho thấy, không có ảnh hưởng trực tiếp hay gián tiếp đến bào thai. 

Dữ liệu về ảnh hưởng của saquinavir trên phụ nữ mang thai còn hạn chế, dị tật bẩm sinh và các rối loạn khác hiếm gặp ở phụ nữ mang thai dùng saquinavir phối hợp với các thuốc kháng virus khác, nhưng các dữ liệu hiện có chưa đầy đủ để xác định nguy cơ cho thai nhi. Tránh dùng saquinavir cho phụ nữ mang thai, trừ khi lợi ích điều trị cho người mang thai lớn hơn nguy cơ cho thai nhi. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa có dữ liệu liên quan đến saquinavir có bài tiết vào sữa mẹ, ảnh hưởng lên trẻ bú mẹ hoặc ảnh hưởng lên sự tiết sữa hay không. Phụ nữ nhiễm HIV nên ngừng cho con bú khi dùng saquinavir do các nguy cơ: Lây nhiễm sang con (ở trẻ HIV âm tính), phát triển tính kháng thuốc của virus ở trẻ HIV dương tính và ADR của thuốc với trẻ bú mẹ như ở người lớn. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Các ADR hay gặp như khoảng QT kéo dài và khoảng PR kéo dài đã được trình bày chi tiết trong mục Thận trọng. 

Saquinavir nói chung được dung nạp tốt. Những ADR chủ yếu gặp trên lâm sàng, loại trừ phản ứng do tương tác của thuốc dùng đồng thời, hay gặp ở Đường tiêu hóa như ỉa chảy, khó chịu, buồn nôn.

9.1 Thường gặp 

Toàn thân: mệt mỏi, yếu cơ, sốt, suy nhược. 

Da: nổi mẩn, ngứa, phản ứng quá mẫn, rụng tóc, khô da, chàm, teo mỡ, mày đay, tăng tiết mồ hôi, trứng cá. 

Hô hấp: khó thở, ho. 

Thần kinh: nhức đầu, chóng mặt, viêm dây thần kinh ngoại biên, tê đầu chỉ, dị cảm, thay đổi tỉnh khí, đãng trí, trầm cảm, mất điều hòa vận động, giảm khả năng tình dục, rối loạn giấc ngủ. 

Tiêu hóa: ỉa chảy, buồn nôn, nôn, loét niêm mạc miệng, khô miệng, khô môi, chán ăn hoặc tăng cảm giác thèm ăn, đau bụng, trướng bụng, táo bón, phân lỏng. 

Cơ – xương – khớp: đau cơ, đau khớp, co cơ, viêm đa khớp.

Chuyển hóa: tăng cholesterol, tăng LDL, tăng triglycerid, đái tháo đường, tăng glucose máu. 

Rối loạn sinh học: tăng creatinin phosphokinase, tăng phosphatase kiềm, tăng ALT và AST, rối loạn điện giải (kali, calci, phosphat), giảm bạch cầu, giảm số lượng lympho, giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, tăng bilirubin máu tăng Amylase máu, tăng creatinin máu.

9.2 Ít gặp 

Mắt: rối loạn thị lực. 

Da: Hội chứng Stevens-Johnson, viêm da bọng nước. 

Tiêu hóa: viêm tụy (có thể gây tử vong). 

Gan mật: viêm gan, vàng da. 

Thần kinh: mất ngủ, buồn ngủ, co giật. lo âu, giảm cảm giác vị giác, đau cơ. 

Rối loạn sinh học: giảm bạch cầu trung tính. 

Thận: suy thận. 

Chuyển hóa: rối loạn phân bố mỡ. 

9.3 Hiếm gặp 

Thận: sỏi thận. 

Máu: rối loạn về máu, thiếu máu tan máu cấp tính, nhiễm ceton – acid. 

Viêm cơ, tiêu cơ vân. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Không có thuốc đối kháng để điều trị đặc hiệu, chủ yếu là điều trị triệu chứng. Nếu xảy ra nhiễm độc nặng trong khi đang điều trị, phải ngừng thuốc ngay cho tới khi xác định được nguyên nhân, hoặc cho tới khi hết nhiễm độc. Sau đó, cần cân nhắc để dùng lại saquinavir hoặc chọn một thuốc ức chế protease khác thay thế cho saquinavir. (Xem thêm phần Thận trọng và Tương tác thuốc). 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Saquinavir luôn được dùng kết hợp với ritonavir liều thấp để ức chế chuyển hóa saquinavir nhằm làm tăng nồng độ saquinavir huyết tương. Saquinavir được dùng dưới dạng uống và uống cùng ritonavir. Uống thuốc vào bữa ăn hoặc trong vòng 2 giờ sau khi ăn. 

Những người bệnh không nuốt được viên thuốc: Tháo viên nang, đổ thuốc vào 1 cái cốc, trộn với 15 ml sirô đường, 15 ml sirô Sorbitol hoặc 3 thìa mứt. Trộn kỹ trong vòng 30 – 60 giây rồi uống, có thể để ở nhiệt độ phòng. 

10.2 Liều dùng 

Được tính theo saquinavir base. 

10.3 Liều thường dùng cho người lớn và trẻ em > 16 tuổi

1 g/lần, 2 lần/ ngày, dùng đồng thời với ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày; phối hợp với các thuốc kháng virus khác. 

10.4 Liều điều trị khởi đầu cho người bệnh chưa từng điều trị

500 mg/ lần, 2 lần/ngày và ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày; phối hợp với các thuốc kháng virus khác trong 7 ngày đầu. Sau 7 ngày đầu 1.000 mg/lần, 2 lần/ngày và ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày; phối hợp với các thuốc kháng virus khác. 

10.5 Người bệnh chuyển từ phác đồ điều trị bằng thuốc ức chế protease khác phối hợp ritonavir hoặc thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (NNRTI) (trir delavirdin, rilpivirin) sang phác đồ có saquiravir/ritonavir mà không có thời gian nghỉ thuốc (wash-out period) nên bắt đầu bằng liều thường dùng

1.000 mg lần, 2 lần/ngày, dùng đồng thời với ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày. Nếu người bệnh chuyển từ phác đồ có delavirdin nên bắt đầu bằng 500 mg/lần, 2 lần/ngày và ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày trong 7 ngày đầu. 

Nếu phác đồ đã có ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày, thì không bổ sung thêm liều ritonavir.

Không cần điều chỉnh liều cho những người bệnh bị suy giảm chức năng gan, thận mức độ nhẹ và vừa. Tuy nhiên cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ khi sử dụng thuốc cho những đối tượng này (xem thêm mục Thận trọng). 

Không khuyến cáo liều điều trị cho trẻ em < 16 tuổi do chưa xác định được tính an toàn và tác dụng ở nhóm tuổi này. 

10.6 Phòng lây nhiễm HIV sau phơi nhiễm do nghề nghiệp

Liều saquinavir 1 g/lần, 2 lần/ngày và ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày, kết hợp với 2 thuốc nhóm nucleosid, điều trị trong 4 tuần. Phải dùng thuốc sớm nhất khoảng vài giờ sau khi phơi nhiễm.

10.7 Phòng lây nhiễm HIV sau phơi nhiễm khác

Liều saquinavir 1 g/ lần, 2 lần/ngày và ritonavir 400 mg/lần, 2 lần/ngày, kết hợp với 2 thuốc nhóm nucleosid, điều trị trong 4 tuần. 

11 Tương tác thuốc 

Hầu hết các tương tác được ghi nhận trong nghiên cứu saquinavir không phối hợp với ritonavir. Do dữ liệu nghiên cứu về tương tác với các thuốc trong phác đồ phối hợp saquinavir/ritonavir còn hạn chế, vì vậy khi kê đơn trong phác đồ phối hợp saquinavir/ritonavir cần tham khảo thông tin kê đơn về tương tác của ritonavir với các thuốc khác. 

Ảnh hưởng của saquinavir/ritonavir đến các thuốc khác: Saquinavir/ritonavir ức chế CYP3A do đó làm tăng đáng kể nồng độ các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A. Các thuốc có tương tác nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng được trình bày trong phần 

12 Chống chỉ định 

12.1 Các thuốc ảnh hưởng đến saquinavir/ritonavir

Saquinavir được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A, thêm vào đó saquinavir còn là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp), nên những thuốc ảnh hưởng đến CYP3A và/hoặc P-gp có thể làm thay đổi dược động học của saquinavir. Các thuốc gây cảm ứng CYP3A sẽ làm giảm nồng độ saquinavir trong huyết tương và làm giảm hiệu lực điều trị. Ngược lại, dùng đồng thời saquinavir với những thuốc ức chế hệ enzym này có thể gây tăng nồng độ saquinavir. 

12.2 Các thuốc kéo dài khoảng QT hoặc PR

Vì khoảng QT hay PR kéo dài phụ thuộc vào liều saquinavir, nên khoảng QT, PR có thể bị kéo dài thêm nếu dùng saquinavir đồng thời với các thuốc cũng có tác dụng tương tự (các thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và III, các thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm, kháng histamin, các chất ức chế phosphodiesterase typ 5) có thể dẫn tới rối loạn nhịp thất, xoắn đỉnh. 

Tương tác của saquinavir/ritonavir với các nhóm thuốc có ý nghĩa trên lâm sàng được trình bày dưới đây: 

Nhóm thuốc/ hoạt chất (dùng phối hợp với saquinavir/ritonavir)		Tác động lên nồng độ saquinavir hoặc thuốc dùng kèm    ↑ (tăng) ↓ (giảm) ↔ (không ảnh hưởng)	Khuyến cái/xử trí (Khi phối hợp với saquinavir/ritonavir)
Các thuốc kháng HIV
NNRTI	Rilpivirin	↑ Rilpivirin	Chống chỉ định phối hợp hoặc chuyển từ rilpivirin sang saquinavir/ritonavir mà thời gian nghỉ thuốc < 2 tuần.
	Delavirdin	↑ Saquinavir	Không khuyến cáo phối hợp.  Cần theo dõi chức năng gan nếu cần phối hợp.
	Efavirenz Nevirapin	↑ Saquinavir  ↔ Efavirenz	Không khuyến cáo phối hợp.
Thuốc ức chế HIVI protease	Atanazavir	↑ Saquinavir ↑ Ritonavir  ↑ Atanazavir	Chống chỉ định phối hợp (do nguy cơ rối loạn nhịp tim gây đe dọa tính mạng).
	Indinavir	↑ Saquinavir ↑ Indinavir	Không khuyến cáo phối hợp.  Tăng nồng độ indinavir gây sỏi thận.
	Lopinavir/ritonavir	↔ Saquinavir  ↔ Lopinavir  ↓ Ritonavir	Khuyến cáo phối hợp saquinavir 1 000 mg + lopinavir/ ritonavir 400/100 mg, 2 lần/ngày.   Thận trọng vì nguy cơ tăng khoảng QT hoặc PR kéo dài
	Nelfirmavir	↑ Saquinavir	Không khuyến cáo phối hợp.
	Tipranavir/ritonavir	↓ Saquinavir	Không khuyến cáo phối hợp.
Đối kháng HIV-1 CCR5	Maraviroc	↑ Maraviroc	Maraviroc 150 mg, 2 lần/ngày nếu cần phối hợp saquinavir/ ritonavir.
Đối kháng alpha adrenoreceptor	Alfuzosin	↑Alfuzosin	Chống chỉ định (nguy cơ rối loạn nhịp tim trầm trọng hoặc hạ huyết áp).
Các nhóm thuốc khác
Thuốc chống loạn nhịp tim	Amiodaron Bepridil Dofetilid Flecainid Lidocain đường toàn thân Propafenon Quinidin	↑Amiodaron ↑ Bepridil ↑ Dofetilid ↑ Flecainid ↑Propafenon   ↑ Quinidin	Chống chỉ định phối hợp vì nguy cơ đe dọa tính mạng do loạn nhịp tim
	Ibutilid Sotalol	(Chưa có thông tin đầy đủ)	Không khuyến cáo phối hợp do nguy cơ cộng hợp kéo dài khoảng QT hoặc khoảng PR
Thuốc chống đông	Warfarin	↑ Warfarin	Theo dõi IRN khi phối hợp vì tăng nồng độ wafarin
Thuốc chống co giật	Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin	↓ Saquinavir	Saquinavir có thể bị giảm tác dụng, không khuyến cáo dùng phối hợp.
Thuốc chống trầm cảm	Trazodon	↑ Trazodon	Chống chỉ định phối hợp (vì tăng nồng độ trazodon có thể dẫn tới đe dọa tính mạng do loạn nhịp tim.
	Nefazodon	↑ Saquinavir	Sử dụng thận trọng vì có thể loạn nhịp tim, cần theo dõi độc tỉnh của saquinavir.
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng	Amitriptylin Clomipramin Imipramin Maprotilin	↑ Amitriptylin ↑Clomipramin ↑ Imipramin ↑ Maprotilin	Cần theo dõi nồng độ các thuốc chống trầm cảm 3 vòng.
Thuốc chống nấm	Ketoconazol	↔ Saquinavir ↔ Ritonavir  ↑ Ketoconazol	Tăng nồng độ ketoconazol, do đó liều ketoconazol khuyến cáo < 200 mg/ngày.
	Itraconazol	↑ Itraconazol  ↑ Saquinavir	Theo dõi độc tính saquinavir, nguy cơ rối loạn nhịp tim
Thuốc trị gout	Colchicin	↑ Colchicin	Theo dõi độc tính saquinavir, nguy cơ rối loạn nhịp tim.
Kháng sinh và thuốc kháng sốt rét	Clarithromycin Erythromycin Halofantrin Pentamidin	↑Clarithromycin ↑Erythromyein ↑ Halofantrin ↔ Pentamidin	Chống chi định phối hợp.
	Streptogramin (Quinupristin/ dalfopristin)	↑ Saquinavir	Sử dụng thận trọng và theo dõi độc tính saquinavitr, nguy cơ rối loạn nhịp tim.
	FusidicAcid	↑ Saquinavir ↑FusidicAcid ↑ Ritonavir	Không khuyến cáo phối hợp do tăng độc tính với cá các thuốc phối hợp
Các thuốc chống lao và Mycobacteria	Rifabutin Dapson	Saquinavir ↑ Rifabutin ↔ Ritonavir ↑ Dapson	Không hiệu chỉnh liều saquinavir/ritonavit. Giảm liều rifabutin đến ít nhất 75% liều và theo dõi nồng độ rifabutin, chức năng gan, bạch cầu trung tính. Không khuyến cáo dùng dapson phối hợp.
	Rifampicin	↑Rifampicin	Chống chỉ định phối hợp do nguy cơ độc tính nặng với gan.
Thuốc chống loạn thần	Quetiapin	↑Quetiapin	Tránh phối hợp, nếu cần phối hợp phải giảm 1/6 liều quetiapin
	Lurasidon	↑Lurasidon	Chống chỉ định phối hợp
	Clozapin Haloperidol Pimozid Sertindol Ziprasidon Phenothiazin (Chlorpromazin mesoridazinthi-oridazin)	↑Clozapin ↑ Haloperidol ↑ Pimozid ↑ Ziprasidon ↑Chlorpromazin ↑ Mesoridazin ↑ Sertindol ↑ Thioridazin	Chống chỉ định phối hợp vì nguy cơ đe dọa tính mạng do loạn nhịp tim.
	Triazolam Midazolam dạng uống	↑ Midazolam ↑ Trazolam	Chống chi định phối hợp, nguy cơ đe dọa tính mạng
Benzodiazepin	Alprazolam Clorazepat Diazepam Flurazepam	↑ Benzodiazepin	Theo dõi tác dụng của các benzodiazepin Giảm liều benzodiazepin
	Midazolam dạng tiêm tĩnh mạch	↑Midazolam	Theo dõi nguy cơ ức chế thần kinh hoặc ức chế hộ hấp kéo dài, xem xét giảm liều midazolam.
Thuốc chẹn kênh calci	Diltiazem Felodipin Nifedipin Nicardipin Nimodipin Verapamil Amlodipin Nisoldipin Isradipin	Tăng nồng độ các thuốc chẹn kênh calci	Theo dõi chặt chẽ người bệnh
Corticosteroid (dùng toàn thân hút, dùng cho mũi, mất)	Betamethason Budesonid Ciclesonid Dexamethason Fluticason Methylprednison Mometason Prednison Triamcinolon	↓ Saquinavir ↑ Corticosteroid	Saquinavir/nritonavir phối hợp dexamethasol và corticosteroid đường toàn thân là thuốc cảm ứng CYP3A sẽ làm giảm hiệu lực điều trị và phát sinh chủng kháng saquinavitr. Nên thay thế bằng corticosteroid khác. Nguy cơ hội chứng Cushing và ức chế thượng thận Thay thể bằng beclomethason và prednison (it bị ảnh hưởng bởi CYP3A), đặc biệt trong sử dụng dài hạn.
Các digitalis, glycosid	Digoxin	↑ Digoxin (Tăng nồng độ digoxin ở phụ nữ cao hơn nam giới)	Thận trọng khi phối hợp, theo dõi nổng độ digoxin và giảm liều digoxin.
Thuốc đối kháng endothelin receptor	Bosentan	↑ Bosentan	Nếu người bệnh đang dùng saquinavir/ritonavir từ 10 ngày trở lên: Liều bosentan khởi đầu 62.5 mg/ngày hoặc tùy theo dung nạp từng người Nếu người bệnh đang dùng bosentan: Ngừng bosentan ít nhất 36 giờ trước khi phổi hợp với saquinavir/ritonavir.
Dẫn chất Ergor	Dihydroergotamin Engonovin Ergotamin Methylergonovin	↑ Dihydroergotamin ↑ Ergonovin ↑ Engotamin ↑ Methylergonovin	Chống chi định phối hợp do nguy cơ đe dọa tính mạng do độc tính của dẫn chất Ergot với mạch ngoại biên: Co thắt mạch ngoại vi và thiếu máu chi và các mô khác
Thảo dược	Cỏ St. John (Hypericum perforatum)	↓ Saquinavir	Không phối hợp vì làm mất tác dụng trên virus và phát sinh chủng kháng saquinavitr hoặc các thuốc ức chế protease khác
	Viên tỏi	↓ Saquinavir	Chống chỉ định vì nguy cơ tiêu cơ vân.
Thuốc ức chế HMG-CoA reductase	Lovastatin Simvastatin	↑ Lovastatin ↑ Simvastatin	Chống chỉ định vì nguy cơ tiêu cơ vân.
	Atorvastatin	↑ Atorvastatin	Tăng liều atorvastatin cấn thận, sử dụng liều thấp nhất có thể và không quá 20 mg/ngày Theo dõi cần thận các triệu chứng bệnh lý cơ (yếu cơ, đau cơ tăng creatine kinase)
Thuốc ức chế miễn dịch	Tacrolimus	↑ Tacrolimus	Chống chỉ định phối hợp vì nguy cơ đe dọa tính mạng do loạn nhịp tim
	Cyclosporin Rapamycin	↑ Cyclosporin ↑ Rapamyein	Khuyến cáo giám sát nồng độ điều trị của thuốc ức chế miễn dịch khi phối hợp
Cường beta dạng hút	Salmeterol	↑ Salmeterol	Không khuyến cáo phối hợp do nguy cơ tác dụng bất lợi trên tim mạch của salmeterol: Đánh trống ngực, nhịp nhanh xoang
Thuốc giảm đau gây nghiện	Methadon	↓ Methadon	Sử dụng thận trọng vì cần tăng liều methadon và nguy cơ cộng hơn gây kéo dài OT và PR
Thuốc uống tránh thai	Ethinylestradiol	Ethinyl estradiol	Dùng phương pháp tránh thai khác thay thế
Thuốc ức chế enzym PDE5	Sildenafil Vardenafil Tadalafil	↑ Sildenafil ↔ Saquinavir ↑ Vardenafil ↑ Tadalafil	Chống chỉ định Sildenafil phối hợp saquinavir/ritonavir trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi. Thay thế bằng Tadalafil có hiệu chỉnh liều. Ngừng tadalafil ít nhất 24 giờ trước khi phối hợp saquinavir/ ritonavir và dùng lại sau ít nhất 1 tuần, liều tadalafil 20 mg sau đó tăng dần (tối đa 40 mg/ngày). Điều trị rối loạn cương dương bằng sildenafil, Vardenafil, tadalafil phải thận trọng và giảm liều khi phối hợp với saquinaviz/ritonavir.
Các thuốc ức chế bơm proton	Omeprazol	↑ Saquinavir	Sử dụng thận trọng, theo dõi độc tính của saquinavir: Tăng triglycerid, rối loạn tiêu hóa, QT kéo dài, huyết khối tĩnh mạch sâu, rối loạn nhịp tim
Thuốc ức chế tyrosin kinase	Dasatinib Sunitinib	↑Dasatinib ↑Sunitinib	Chống chỉ định phối hợp
Thuốc giãn mạch ngoại biên	Vincamin đường tĩnh mạch	↑ Vincamin	Theo dõi độc tính vincamin, sử dụng thận trọng do nguy cơ loạn nhịp tim.
Các thuốc khác là cơ chất của	1 Disopyramid 1 Quinin	↑ Disopyramid ↑ Quinin	Chống chỉ định phối hợp nguy cơ đe dọa tính mạng do loạn nhịp tim
CYP3A	1 Fentanyl 1 Alfentanil	↑ Fentanyl ↑ Alfentanil	Tăng tác dụng bất lợi của Fentanyl hoặc alfentanil: Trầm cảm, ngưng thở, nhịp tim chậm.

13 Quá liều và xử trí 

13.1 Triệu chứng

Chưa ghi nhận ngộ độc cấp hoặc trường diễn khi dùng đơn thuần saquinavir ở liều cao. Khi dùng phối hợp với các thuốc ức chế protease khác, các triệu chứng quá liều gồm: yếu, mệt mỏi, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, rụng tóc, khô miệng, hạ natri huyết, giảm cân và hạ huyết áp thế đứng. Không thấy độc tính cấp hoặc di chúng ở 01 trường hợp uống liều đơn 8 g/lần, người bệnh này được xử trí bằng gây nôn sau khi uống 2 – 4 giờ. Trường hợp thứ 2 uống saquinavir 2,4 g kết hợp với 600 mg ritonavir chỉ có triệu chứng đau họng trong vòng 6 giờ. Trong một nghiên cứu nhỏ ở phase II, không thấy độc tính nghiêm trọng khi dùng liều uống hàng ngày 7 200 mg/ngày trong vòng 25 tuần đầu điều trị, 

13.2 Xử trí

Thông tin về xử trí quá liều saquinavir còn hạn chế. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu khi quá liều saquinavir. Có thể dùng than hoạt hoặc gây nôn nếu phát hiện sớm, trong vòng 2 – 4 giờ sau khi uống. Điều trị triệu chứng. Theo dõi các dấu hiệu sinh tồn, lâm sàng, điện tâm đồ và điều trị hỗ trợ. Do saquinavir có khả năng gắn protein cao nên chạy thận nhân tạo không phù hợp để loại bỏ đáng kể hoạt chất trong máu. 

Cập nhật lần cuối: 2021