Nebivolol

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

NEBIVOLOL

Tên chung quốc tế: Nebivolol.

Mã ATC: C07AB12.

Loại thuốc: Thuốc ức chế chọn lọc thụ thể beta, -adrenergic.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc được dùng dưới dạng nebivolol hydroclorid, nhưng hàm lượng được tính theo nebivolol.

Viên nén: 2,5 mg; 5 mg, 10 mg, 20 mg.

2 Dược lực học

Nebivolol là thuốc ức chế chọn lọc thụ thể beta,-adrenergic tác dụng kéo dài, không có hoạt tính giao cảm nội tại, không có hoạt tính ổn định màng, không ức chế alpha, -adrenergic ở nồng độ sử dụng trên lâm sàng. Nebivolol còn có tác dụng giãn mạch do kích thích nitơ oxyd (NO) nội mô mạch máu. Nebivolol là hỗn hợp racemic, chỉ đồng phân d-nebivolol có tác dụng ức chế thụ thể  beta1-adrenergic, đồng phần I-nebivolol chịu trách nhiệm đối với hoạt động chủ vận thụ thể beta1-adrenergic kích thích tổng hợp NO nội mạc mạch máu. Thuốc tác dụng chủ yếu ức chế thụ thể  beta1-adrenergic ở tim nhưng khi tăng liều thì tính chọn lọc giảm, có thể ức chế cả thụ thể  beta2-adrenergic

2.1 Tác dụng trên huyết áp

Liều đơn và liều lặp lại nebivolol làm giảm nhịp tim và huyết áp cả lúc nghỉ và khi luyện tập, ở bệnh nhân tăng huyết áp và người huyết áp bình thường. Tác dụng hạ áp được duy trì khi sử dụng thuốc thời gian dài. Trong điều trị cấp và mạn ở bệnh nhân tăng huyết áp, thuốc làm giảm sức cản ngoại vi. Mặc dù thuốc làm nhịp tim giảm, do tăng thể tích nhát bóp nên cung lượng tim chỉ giảm ít cả trong lúc nghỉ và khi luyện tập. Thuốc cũng làm giảm hoạt hóa hệ adrenergic, ức chế giải phóng renin, làm giảm nồng độ renin và aldosteron huyết tương. Ở bệnh nhân tăng huyết áp, nebivolol làm tăng đáp ứng của mạch với acetylcholin thông qua NO, đáp ứng này giảm ở bệnh nhân rối loạn chức năng nội mạc.

2.2 Tác dụng trong đau thắt ngực

Do thuốc làm giảm nhịp tim, hạ huyết áp, giảm lực co bóp cơ tim và thể tích làm việc của tim dẫn đến giảm nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim, tăng cung lượng mạch vành và cải thiện tưới máu mạch vành

2.3 Tác dụng trong suy tim

Bảo vệ tìm trước tình trạng tăng catecholamin, điều hòa tăng thụ thể beta-adrenergic tại tim (giúp cải thiện đáp ứng của cơ tim đối với kích thích của chất chủ vận beta), giảm nhịp tim (giúp giảm nhu cầu oxy cơ tim, tăng cung lượng mạch vành, cải thiện tưới máu mạch vành), cải thiện các chỉ số của tim, thể tích nhát bóp, phân suất tống máu của thất trái, giảm khối lượng thất trái và áp lực mạch phổi, ức chế giải phóng renin và aldosteron, ngăn ngừa loạn nhịp thất và đột tử.

3 Dược động học

3.1 Hấp thu

Nebivolol hấp thu nhanh sau khi uống, sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng đường uống xấp xỉ 12% ở người chuyển hóa nhanh và 96% ở người chuyển hóa chậm.

3.2 Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 98%, chủ yếu là Albumin. Thể tích phân bố từ 695 – 2 755 lít

3.3 Chuyển hóa

Nebivolol chuyển hóa mạnh qua gan, chủ yếu là quá trình glucuronid hóa chất mẹ, quá trình N-dealkyl hóa và oxy hóa qua CYP2D6 (có hiện tượng đa hình di truyền). Các chất chuyển hóa của nebivolol như dạng hydroxyl hóa, nebivolol glucoronid, dẫn xuất glucuronid của các chất chuyển hóa dạng hydroxyl đều có hoạt tính. Cả chất mẹ và các chất chuyển hóa của nebivolol đều có hoạt tính nên hiệu quả và độ an toàn của nebivolol tương đương nhau ở người chuyển hóa nhanh và người chuyển hóa chậm.

3.4 Thải trừ

 Sau khi uống liều đơn, ở người chuyển hóa nhanh có 38% liều được thải trừ qua nước tiểu, 44% được thải trừ qua phân; ở người chuyển hóa chậm, 67% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu và 13% thải trừ qua phân.

Dược động học của nebivolol không bị ảnh hưởng bởi tuổi.

4 Chỉ định

Tăng huyết áp.

Suy tim mạn tính.

5 Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc.

Tổn thương gan nặng (Child-Pugh C).

Suy tim cấp, sốc tim hoặc các đợt suy tim mất bù cần điều trị tăng nhịp tim.

Hội chứng suy nút xoang, blốc xoang nhĩ, (Blốc) nhĩ thất độ 2, 3,

Suy tim không kiểm soát, suy tim mất bù.

Tiền sử co thắt phế quản hoặc hen phế quản.

U tủy thượng thận chưa điều trị.

Hội chứng acid chuyển hóa.

Nhịp chậm (dưới 60 nhịp/phút trước khi bắt đầu điều trị). Rối loạn tuần hoàn ngoại biên nặng.

Đau thắt ngực Prinzmetal.

Huyết áp thấp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg).

6 Thận trọng

6.1 Ngừng thuốc đột ngột

Ngừng đột ngột thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic có thể gây ra đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp thất ở bệnh nhân mạch vành. Do đó, bệnh nhân đang dùng nebivolol (đặc biệt với bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ cơ tim) không nên dừng đột ngột mà nên giảm liều từ từ trong vòng 1 – 2 tuần. Bệnh nhân nên được theo dõi cần thận và tạm thời hạn chế các hoạt động thể lực. Do bệnh mạch vành tương đối phổ biến và có thể không được phát hiện, vì vậy khuyến cáo không nên dừng đột ngột nebivolol ngay cả trên bệnh nhân chỉ có tăng huyết áp.

6.2 Suy tim

Nên sử dụng thận trọng do nebivolol có thể làm giảm thêm lực co bóp cơ tim và làm nặng hơn tình trạng suy tim. Thuốc có thể làm chậm nhịp tim.

6.3 Gây mê và các phẫu thuật lớn

Nên thận trọng khi bệnh nhân đang dùng nebivolol phải trải qua phẫu thuật lớn cần gây mê toàn thân. Đặc biệt thận trọng khi sử dụng các thuốc mê có tác dụng ức chế cơ tim. Trong quá trình phẫu thuật có thể xảy ra hạ huyết áp nặng, kéo dài; nhịp tim khó duy trì hoặc khó hồi phục ở bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế thụ thể beta. Tác dụng ức chế thụ thể beta của nebivolol có thể bị đảo ngược bằng các chất chủ vận beta (dobutamin, isoproterenol). Bệnh mạch máu ngoại vi

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể làm xuất hiện hoặc tăng các triệu chứng suy động mạch ở bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi. Sử dụng thận trọng nebivolol ở những bệnh nhân này.

6.4 Đái tháo đường và hạ đường huyết

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể che mờ các dấu hiệu hạ đường huyết (ví dụ: nhịp tim nhanh). Sử dụng thận trọng nebivolol cho những người bị hạ đường huyết tự phát và bệnh nhân đái tháo đường đang dùng insulin hoặc các thuốc hạ đường huyết đường uống.

6.5 Bệnh cường giáp

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể che mờ dấu hiệu nhịp nhanh trong cường giáp. Ngừng thuốc đột ngột có thể làm nặng thêm các triệu chứng của bệnh.

6.6 Bệnh đường hô hấp

Sử dụng thận trọng các thuốc ức chế thụ thể beta ở bệnh nhân COPD do thuốc có thể làm nặng thêm tình trạng tắc nghẽn đường thở.

6.7 Khác

Cân nhắc cẩn thận khi sử dụng thuốc ức chế thụ thể beta cho bệnh nhân có tiền sử bệnh vảy nến.

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể làm tăng nhạy cảm với các dị nguyên và mức độ nghiêm trọng của phản ứng phản vệ.

Ở bệnh nhân nghi ngờ hoặc được chẩn đoán có u tủy thượng thận, nên điều trị một thuốc ức chế alpha-adrenergic trước khi sử dụng thuốc ức chế thụ thể beta như nebivolol.

7 Thời kỳ mang thai

Nebivolol có ảnh hưởng bất lợi đến phụ nữ mang thai và/hoặc trẻ mới sinh. Nhìn chung, các thuốc ức chế thụ thể beta làm giảm tưới máu nhau thai, từ đó làm chậm phát triển thai, thai chết lưu, sảy thai hoặc sinh non. Các tác dụng phụ (như hạ đường huyết hoặc nhịp chậm) có thể xảy ra ở thai nhi hoặc trẻ mới sinh. Nếu cần thiết phải điều trị các thuốc ức chế thụ thể beta, nên sử dụng thuốc ức chế chọn lọc trên beta,.

Nebivolol không nên sử dụng ở phụ nữ mang thai trừ khi thật cần thiết. Nếu dùng nebivolol, nên theo dõi tưới máu nhau thai và sự phát triển của thai nhi. Trong trường hợp phát hiện thấy tác dụng bất lợi trên phụ nữ mang thai hoặc thai nhi, nên thay thuốc khác. Trẻ mới sinh cần được theo dõi chặt chẽ. Các dấu hiệu hạ đường huyết và chậm nhịp tim có thể xảy ra trong 3 ngày đầu.

8 Thời kỳ cho con bú

Nghiên cứu trên động vật cho thấy nebivolol được bài tiết vào sữa. Tuy nhiên, hiện vẫn chưa biết chắc nebivolol có được bài tiết vào sữa ở người hay không. Hầu hết các thuốc ức chế thụ thể beta, đặc biệt là các hợp chất thân lipid như nebivolol và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều vào sữa với mức độ khác nhau. Vì vậy, khuyến cáo không nên cho con bú sữa mẹ khi sử dụng nebivolol.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR được chia thành ADR gặp trên bệnh nhân tăng huyết áp và gặp trên bệnh nhân suy tim.

9.1 Trên người tăng huyết áp

9.1.1 Thường gặp

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, dị cảm.

Hô hấp: khó thở.

Tiêu hóa: táo bón, tiêu chảy, buồn nôn.

Khác: mệt mỏi, phủ.

9.1.2 Ít gặp

Tâm thần: ác mộng, trầm cảm.

Mắt: giảm thị lực.

Tim mạch: nhịp chậm, suy tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất/blốc nhĩ thất, hạ huyết áp.

Hô hấp: co thắt phế quản.

Tiêu hóa: khó tiêu, đầy hơi, nôn.

Da: ngứa, ban đỏ.

Sinh sản: bất lực.

Hiếm gặp

Thần kinh: ngất.

Da: nặng thêm bệnh vảy nến.

9.2 Trên người suy tim

Nặng thêm tình trạng suy tim, hạ huyết áp tư thế, không dung nạp thuốc, blốc dẫn truyền nhĩ thất độ I, phù chi dưới.

10 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic có thể gây ra nhịp chậm. Nếu nhịp tim giảm xuống dưới 50 – 55 nhịp/phút ở trạng thái nghỉ hoặc bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ nhịp chậm thì nên giảm liều. Khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy tim, nếu tình trạng suy tim tiến triển nên xem xét ngừng thuốc.

Khi ngưng sử dụng nebivolol, nếu bệnh nhân xảy ra đau thắt ngực hoặc thiếu máu mạch vành cấp thì nên sử dụng lại thuốc, ít nhất trong một khoảng thời gian ngắn.

11 Liều lượng và cách dùng

11.1 Cách dùng

Thuốc nebivolol nên uống cùng với bữa ăn.

11.2 Liều lượng

Tăng huyết áp: Liều của nebivolol nên được chỉnh theo đáp ứng của bệnh nhân. Người lớn: Thường bắt đầu điều trị với liều 5 mg/ngày, dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác. Nếu huyết áp vẫn chưa được kiểm soát đầy đủ, có thể tăng liều (khoảng 2 tuần một lần) đến 40 mg/ngày. Chế độ dùng nhiều lần/ngày không hiệu quả hơn dùng một lần/ngày.

Bệnh nhân suy thận: nếu Clcr < 30 ml/phút, khuyến cáo nên bắt đầu điều trị với liều 2,5 mg/ngày, thận trọng khi tăng liều.

Bệnh nhân suy gan mức độ vừa (Child-Pugh B): khuyến cáo nên bắt đầu điều trị với liều 2,5 mg/ngày, thận trọng khi tăng liều. Người cao tuổi (trên 65 tuổi): 2,5 mg/ngày, nếu cần tăng dần liều đến 5 mg/ngày.

Trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn ở người dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu đầy đủ. Do đó không khuyến cáo sử dụng nebivolol trên đối tượng này.

Suy tim mạn tính: Bắt đầu từ liều thấp, chinh liều tăng dần đến khi đạt được liều tối ưu.

Liều khởi đầu 1,25 mg/ngày, có thể tăng dần liều (khoảng 1 – 2 tuần một lần) đến 10 mg/ngày, dựa theo khả năng dung nạp của bệnh nhân.

Khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều, cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong vòng ít nhất 2 giờ (huyết áp, nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, các dấu hiệu nặng lên của tình trạng suy tim).

12 Tương tác thuốc

12.1 Tương tác dược lực học

12.1.1 Tương tác khuyến cáo không nên kết hợp

Các thuốc chống loạn nhịp nhóm I (quinidin, hydroquinidin, flecainid, disopyramid, lidocain, mexiletin, propafenon): có thể ảnh hưởng đến thời gian dẫn truyền nhĩ thất và làm tăng co bóp âm tính.

Thuốc chẹn kênh calci (verapamil/diltiazem): ảnh hưởng đến sức co bóp và dẫn truyền nhĩ thất. Tiêm tĩnh mạch Verapamil trên bệnh nhân đang điều trị ức chế thụ thể beta có thể làm hạ huyết áp đáng kể và blốc nhĩ – thất.

Các thuốc hạ áp tác dụng trung ương (clonidin, guanfacin, moxonidin, Methyldopa, rilmenidin): có thể làm nặng thêm tình  trạng suy tim do làm giảm trương lực giao cảm trung ương (giảm nhịp tim và cung lượng tim, giãn mạch). Ngừng đột ngột thuốc, đặc biệt là trước khi ngừng thuốc ức chế thụ thể beta, có thể làm tăng nguy cơ tăng huyết áp bật lại.

12.1.2 Thận trọng khi kết hợp

Thuốc chống loạn nhịp nhóm III (amiodaron): có thể ảnh hưởng đến dẫn truyền nhĩ thất.

Thuốc gây mê hô hấp dẫn xuất halogen: sử dụng đồng thời thuốc ức chế thụ thể beta và thuốc gây mê có thể làm giảm phản xạ nhịp nhanh và làm tăng nguy cơ hạ huyết áp.

Insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống: mặc dù nebivolol không ảnh hưởng đến đường huyết nhưng dùng đồng thời có thể làm che mờ các triệu chứng của hạ đường huyết (đánh trống ngực, nhịp nhanh).

Baclofen (chống co thắt), amifostin (hỗ trợ chống khối u): dùng đồng thời với thuốc hạ áp có thể làm tăng mức độ hạ áp, do đó liều của thuốc hạ áp nên được điều chỉnh phù hợp.

12.1.3 Cân nhắc khi kết hợp

Glycosid tim: có thể làm tăng thời gian dẫn truyền nhĩ thất. Các thử nghiệm lâm sàng trên nebivolol chưa chỉ ra bằng chứng lâm sàng về tương tác này. Nebivolol không ảnh hưởng đến dược động học của Digoxin.

Nhóm thuốc chẹn kênh calci loại dihydropyridin (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nicardipin, nimodipin, nitrendipin): có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp và làm tăng nguy cơ tổn thương nặng hơn chức năng tâm thất ở bệnh nhân suy tim sung huyết. Nên theo dõi huyết áp và ECG của bệnh nhân.

Các thuốc giống giao cảm: sử dụng đồng thời với các thuốc này sẽ đối kháng lại tác dụng của thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic. Với các thuốc giống giao cảm có tác dụng trên cả alpha và beta adrenergic, các chất ức chế thụ thể beta-adrenergic không đổi kháng với hoạt tính alpha-adrenergic (nguy cơ tăng huyết áp, nhịp chậm và blốc tim).

12.2 Tương tác dược động học

Các thuốc ức chế CYP2D6, đặc biệt là paroxetin, fluoxetin, Thioridazin và quinidin: có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của nebivolol dẫn đến tăng nguy cơ nhịp chậm quá mức và các ADR khác. Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ, chỉnh liều nebivolol theo đáp ứng trên huyết áp.

Cimetidin: làm tăng nồng độ nebivolol trong huyết tương nhưng không thay đổi tác dụng trên lâm sàng.

Alcohol, furosemid, hydroclorothiazid, ranitidin: không ảnh hưởng đến dược động học của nebivolol.

Nicardipin: làm tăng nhẹ nồng độ của hai thuốc trong huyết tương nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng trên lâm sàng.

Warfarin: Nebivolol không ảnh hưởng đến được động học và dược lực học của warfarin.

13 Quá liều và xử trí

13.1 Triệu chứng

Triệu chứng của quá liều thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic bao gồm: nhịp chậm, hạ huyết áp, co thắt phế quản và suy tim cấp.

13.2 Xử trí

Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ và điều trị tích cực. Kiểm tra đường huyết. Nếu dùng thuốc đường uống, loại bỏ thuốc còn lại trong ống tiêu hóa bằng rửa dạ dày, sử dụng Than hoạt tính và thuốc nhuận tràng. Có thể cần hô hấp nhân tạo. Có thể dùng atropin hoặc methylatropin để điều trị nhịp chậm hoặc kích thích dây X quá mức. Có thể sử dụng các sản phẩm thay thế huyết tương để điều trị hạ huyết áp và sốc, sử dụng các catecholamin nếu cần. Có thể đảo ngược tác dụng ức chế thụ thể beta-adrenergic bằng cách truyền tĩnh mạch chậm isoprenalin liều khoảng 5 microgam/ phút hoặc dobutamin liều 2,5 microgam/phút cho đến khi đạt được tác dụng cần thiết. Trong trường hợp nặng, có thể kết hợp isoprenalin và dopamin. Nếu liều trên không đạt được tác dụng mong muốn, có thể cân nhắc tiêm tĩnh mạch glucagon 50 – 100 microgam/kg. Nếu cần, có thể tiêm lặp lại trong vòng 1 giờ, hoặc cần thiết hơn nữa có thể tiêm truyền tĩnh mạch glucagon liều 70 microgam/kg/giờ. Trong trường hợp chậm nhịp kháng điều trị, có thể đặt máy tạo nhịp.

Cập nhật lần cuối: 2019