Leuprorelin (Leuprolid)
Bài viết biên soạn dựa theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022
LEUPRORELIN (Leuprolid)
Tên chung quốc tế: Leuprorelin.
Mã ATC: L02AE02.
Loại thuốc: Thuốc tương tự hormon giải phóng gonadotropin.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Leuprorelin thường được dùng dưới dạng muối leuprorelin acetate (3,75 mg leuprorelin acetat tương ứng 3,57 mg leuprorelin base), hàm lượng leuprorelin trong chế phẩm là hàm lượng tính theo leuprorelin acetat.
Bột và dung môi pha hỗn dịch tiêm bắp, dạng giải phóng kéo dài, hàm lượng leuprorelin trong mỗi ống: 3,75; 7,5; 11,25; 15; 22,5; 30; 45 mg.
Bột và dung môi pha hỗn dịch tiêm dưới da, dạng giải phóng kéo dài, hàm lượng leuprorelin trong mỗi ống: 7,5; 22,5; 30; 45 mg.
Dung dịch leuprorelin acetat tiêm dưới da: 5 mg/ml.
Que cấy có sẵn trong ống tiêm chuyên dụng để cấy dưới da: 11,25 mg leupreorelin acetat.
2 Dược lực học
Hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) là một hormon decapeptid của vùng dưới đồi, có tác dụng điều hòa tổng hợp và tiết hormon kích thích nang trứng (FSH) và hormon tạo hoàng thể (LH). Các hormon này kích thích tổng hợp hormon steroid tuyến sinh dục. Leuprorelin là một dạng tổng hợp của GnRH tự nhiên, tiềm lực mạnh hơn hormon tự nhiên. Khi bắt đầu dùng, leuprorelin gây tăng tạm thời nồng độ gonadotropin, điều này dẫn đến tăng tạm thời các steroid như FSH, LH, testosteron và Estradiol trong tuần hoàn. Khi điều trị liên tục và dài hạn, leuprorelin có tác dụng ngăn chặn lâu dài việc tiết gonadotropin tuyến yên thông qua chế receptor GnRH tuyến yên, do đó làm giảm kéo dài LH, FSH và giảm đáng kể việc sản xuất hormon steroid của tinh hoàn và buồng trứng. Nồng độ testosteron trong huyết thanh ở nam giảm tới mức tương đương phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn trong vòng 2 – 4 tuần. Kết quả chức năng sinh lý và các mô phụ thuộc testosteron không hoạt động. Điều này giúp thoái triển ung thư tuyến tiền liệt và cải thiện triệu chứng trên phần lớn bệnh nhân. Các tác dụng này thường phục hồi sau khi ngừng điều trị. Ở nữ, nồng độ estradiol trong huyết thanh giảm tới mức tương tự ở người sau mãn kinh trong vòng 1 tháng sau khi bắt đầu dùng leuprorelin ở phụ nữ tiền mãn kinh. Kết quả chức năng sinh lý và các mô phụ thuộc estrogen không hoạt động. Ở trẻ em dậy thì sớm thể trung ương (do hoạt hóa sớm trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục trước dậy thì), dùng kéo dài leuprorelin ức chế giải phóng gonadotropin tuyến yên làm giảm nồng độ estradiol hoặc testosteron tới giá trị trong phạm vi trước dậy thì. Kéo theo đó, ngừng dậy thì sớm; cải thiện bình thường hóa tỷ lệ tuổi đời với tuổi xương; ngăn cản sự tăng tốc tuổi xương; giảm tốc độ phát triển và bình thường hóa tuổi xương; tăng chiều cao của trẻ khi trưởng thành.
3 Dược động học
3.1 Hấp thu
Do bản chất polypeptid, leuprorelin bị phá hủy trên Đường tiêu hóa, vì vậy thường được dùng dưới dạng tiêm. Leuprorelin hấp thu nhanh và hoàn toàn khi dùng dạng tiêm dưới da. Sinh khả dụng tuyệt đối dạng tiêm dưới da vào khoảng 94%, dạng tiêm bắp vào khoảng 80%. Sau khi dùng leuprorelin dưới dạng hỗn dịch giải phóng kéo dài theo đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, leuprorelin giải phóng chậm và từ từ tạo ra tác dụng kéo dài. Sau khi dùng leuprorelin, tác dụng ức chế testosteron đạt được trong khoảng 2 – 4 tuần.
3.2 Phân bố
Leuprorelin liên kết với protein huyết tương khoảng 43 – 49%. Thể tích phân bố Vd ở nam là 27 lít. Chưa rõ liệu leuprorelin có qua được nhau thai và sữa hay không.
3.3 Chuyển hóa
Một vài enzym vùng dưới đồi và tuyến yên chịu trách nhiệm cho chuyển hóa GnRH nội sinh, leuprorelin có thể cũng bị chuyển hóa ở mức độ nào đó bởi cơ chế tương tự. Hoạt tính sinh học của leuprorelin mạnh hơn GnRH tự nhiên, điều này có thể do leuprorelin ít bị bất hoạt bởi các enzym invivo. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy, leuprorelin chuyển hóa thành các peptid không có hoạt tính như pentapeptid (chất chuyển hóa I), ngoài ra còn có các tripeptid (chất chuyển hóa II và III) và dipeptid (chất chuyển hóa IV).
3.4 Thải trừ
Nửa đời thải trừ của leuprorelin vào khoảng 3 giờ. Leuprorelin bài xuất vào nước tiểu (<5%) dưới dạng không đổi và chất chuyển hóa chính (chất I).
4 Chỉ định
Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn.
Lạc nội mạc tử cung: Bao gồm giảm đau và giảm tổn thương nội mạc.
U xơ tử cung: Điều trị trước phẫu thuật để giảm kích thước u xơ và chảy máu do u xơ.
Dậy thì sớm thể trung ương: Dậy thì sớm ở trẻ em thể trung ương được định nghĩa như xuất hiện đặc tính sinh dục thứ phát sớm, thường < 8 tuổi ở nữ và < 9 tuổi ở nam do hoạt hóa sớm gonadotropin tuyến yên trước tuổi dậy thì, điều này có thể ảnh hưởng đáng kể đến tuổi xương và làm giảm chiều cao. Trước khi sử dụng, cần được chẩn đoán khẳng định dậy thì sớm thể trung ương bằng nồng độ LH máu, steroid sinh dục, đánh giá tuổi xương kèm theo đánh giá chiều cao, cân nặng, hình ảnh não (để loại trừ u nội sọ), siêu âm khung chậu/tinh hoàn/tuyến thượng thận (để loại trừ u tăng tiết steroid), nồng độ HCG và đo steroid tuyến thượng thận.
5 Chống chỉ định
Quá mẫn với hormon giải phóng gonadotropin nguồn gốc tổng hợp hoặc các dẫn chất GnRH.
Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân.
Phụ nữ mang thai và cho con bú.
6 Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng leuprorelin trên bệnh nhân đái tháo đường do thuốc có thể làm gia tăng hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng đái tháo đường. Theo dõi thường xuyên nồng độ Glucose huyết trong quá trình điều trị.
Thận trọng khi sử dụng leuprorelin trên bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các bệnh trên chuyển hóa hoặc tim mạch do leuprorelin có thể gây ra các thay đổi trong chuyển hóa cũng như tăng nguy cơ tim mạch. Leuprorelin có thể gây rối loạn chức năng gan, tăng enzym gan và vàng da. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và có các biện pháp can thiệp phù hợp.
Leuprorelin làm tăng nguy cơ trầm cảm, cần thông báo cho bệnh nhân và điều trị kịp thời nếu triệu chứng xuất hiện.
Gãy cột sống, tê liệt, tụt huyết áp, co giật đã được ghi nhận trên các bệnh nhân điều trị với leuprorelin. Cần thận trọng khi sử dụng.
6.1 Trên nam giới
Nồng độ testosteron, dihydrotestosteron và phosphatase acid có thể tăng tạm thời trong giai đoạn đầu điều trị. Điều này dẫn đến bùng phát hoặc làm cho sự phát triển khối u trầm trọng thêm. Các triệu chứng này thường mất đi nếu tiếp tục điều trị. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, bùng phát có thể tiến triển thành các triệu chứng toàn thân hoặc thần kinh. Để giảm nguy cơ bùng phát, các thuốc kháng androgen có thể được sử dụng 3 ngày trước đợt điều trị với leuprorelin và tiếp tục trong 2 – 3 tuần đầu điều trị. Điều này giúp ngăn ngừa di chứng do sự tăng testosteron trong giai đoạn đầu điều trị.
Trong trường hợp áp xe xuất hiện tại vị trí tiêm, cần kiểm soát nồng độ testosteron do có thể có sự hấp thu không đủ leuprorelin từ dạng giải phóng kéo dài.
Những bệnh nhân có nguy cơ tắc nghẽn niệu quản hoặc chèn ép tủy sống cần được giám sát chặt chẽ trong vài tuần đầu điều trị. Cần xem xét điều trị dự phòng bằng các thuốc kháng androgen cho các bệnh nhân này. Nếu các biến chứng tiết niệu/thần kinh xảy ra, những biến , chứng này cần được điều trị bằng các biện pháp phù hợp.
Thận trọng khi dùng leuprorelin cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ mất xương, do việc thiếu hụt kéo dài androgen do cắt bỏ tinh hoàn hoặc sử dụng các thuốc tương tự hormon giải phóng gonadotropin làm tăng nguy cơ mất xương. Điều này có thể dẫn đến loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương.
Thận trọng khi phải dùng leuprorelin kéo dài.
Thận trọng khi dùng leuprorelin trên bệnh nhân có tiền sử hoặc có các yếu tố nguy cơ kéo dài khoảng QT hoặc đang dùng đồng thời với các thuốc gây kéo dài khoảng QT do leuprorelin có thể gây kéo dài khoảng QT. Cần đánh giá lợi ích – nguy cơ trước khi khởi đầu điều trị với leuprorelin.
6.2 Trên nữ giới
Khi xem xét điều trị trước phẫu thuật u xơ, bắt buộc chẩn đoán xác định u xơ và loại trừ khối u buồng trứng trước khi bắt đầu điều trị. Trong giai đoạn đầu điều trị, leuprorelin có thể tăng tạm thời steroid sinh dục, dẫn đến tăng các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng liên quan. Các triệu chứng này sẽ biến mất khi tiếp tục điều trị.
Tình trạng thiếu estrogen dẫn đến mất một lượng nhỏ mật độ xương trong quá trình điều trị, trong một số trường hợp không đảo ngược được. Trên các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ làm giảm mật độ khoáng xương như nghiện rượu và hút thuốc, tiền sử gia đình loãng xương, sử dụng kéo dài các thuốc làm giảm mật độ xương như các thuốc chống co giật hoặc các corticosteroid, sử dụng leuprorelin có thể làm gia tăng nguy cơ. Trên các bệnh nhân này, cần cân nhắc lợi ích – nguy cơ trước khi bắt đầu điều trị, đặc biệt trên các bệnh nhân u xơ tử cung đã có mất xương do tuổi. Vì vậy trước khi sử dụng leuprorelin để điều trị trước phẫu thuật u xơ, cần kiểm tra mật độ xương trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ giảm mật độ xương. Nếu kết quả dưới mức thông thường, không nên bắt đầu điều trị với leuprorelin.
Trên các phụ nữ sử dụng leuprorelin điều trị lạc nội mạc tử cung, việc bổ sung liệu pháp điều trị thay thế hormon (estrogen và progesteron) có thể làm giảm nguy cơ mất mật độ khoáng xương và các triệu chứng vận mạch.
Bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ chảy máu bất thường hoặc đau trong giai đoạn đầu can thiệp phẫu thuật như kết quả của sự thoái hóa cấp tính u xơ.
Leuprorelin gây tăng sức đề kháng cổ tử cung, dẫn đến khó khăn trong việc giãn nở cổ tử cung đối với các thủ thuật trong tử cung. Kinh nguyệt sẽ ngừng với liều hiệu quả của leuprorelin, bệnh nhân nên thông báo với bác sĩ nếu kinh nguyệt vẫn đều đặn kéo dài.
Bé gái dậy thì sớm thể trung ương; cần được chẩn đoán chính xác dậy thì sớm vô căn hay do nguyên nhân thần kinh.
Cần đánh giá kĩ lợi ích, nguy cơ khi điều trị leuprorelin cho trẻ bị u não tiến triển.
Ở trẻ nữ, kích thích buồng trứng trong giai đoạn đầu điều trị, sau đó giảm estrogen do điều trị có thể gây châu máu âm đạo mức độ nhẹ và trung bình trong tháng đầu điều trị. Sau khi ngừng điều trị, các đặc tính sinh dục sẽ xuất hiện. Với các bé gái, chu kỳ kinh nguyệt bình thường sẽ xuất hiện trung bình 1 năm sau khi kết thúc điều trị. Mật độ khoáng xương có thể giảm trong giai đoạn điều trị với GnRH cho trẻ dậy thì sớm thể trung ương. Tuy nhiên sau khi ngừng điều trị, tích lũy khối lượng xương được bảo tồn, khối lượng xương đỉnh ở cuối tuổi vị thành niên không bị ảnh hưởng.
Trượt chỏm xương đùi có thể xuất hiện sau khi ngừng điều trị với các thuốc chủ vận GnRH do nồng độ oestrogen thấp trong giai đoạn điều trị làm yếu sụn tiếp hợp đầu xương. Sự tăng tốc độ phát triển sau khi ngừng điều trị kết quả làm giảm lực đẩy cần cho sự chuyển chỗ đầu xương.
7 Thời kỳ mang thai
Không khuyến cáo dùng leuprorelin trong thời kỳ mang thai do chưa đủ bằng chứng lâm sàng về tính an toàn của leuprorelin trong thời kỳ mang thai. Trước khi điều trị, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên được kiểm tra cẩn thận để loại trừ nguy cơ mang thai. Đã có báo cáo về nguy cơ khuyết tật thai nhi khi dùng leuprorelin. Khi được sử dụng hàng tháng với liều khuyến cáo, leuprorelin thường ức chế rụng trứng và ngừng kinh nguyệt. Tuy nhiên, việc tránh thai không được đảm bảo, do vậy vẫn nên sử dụng thêm một biện pháp tránh thai không dùng thuốc trong suốt quá trình điều trị.
8 Thời kỳ cho con bú
Không khuyến cáo dùng leuprorelin trên phụ nữ cho con bú.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
Các ADR có thể gặp ở cả nam và nữ (không có chú thích gì thêm), tuy nhiên một số ADR có mức độ tần suất gặp thay đổi theo giới và riêng cho mỗi giới, sẽ được chú thích (nam) nếu gặp ở nam hoặc (nữ) nếu gặp ở nữ.
9.1 Người lớn
9.1.1 Thường gặp
Chuyển hóa và dinh dưỡng: thay đổi cân nặng, chán ăn (nam).
Tim mạch: đỏ bừng mặt.
Tâm – thần kinh: mất ngủ, đau đầu, trầm cảm, thay đổi tâm trạng (nữ), dị cảm (nữ), chóng mặt (nữ).
Tiêu hóa: buồn nôn.
Gan mật: bất thường chức năng gan ở nam (thường tạm thời).
Da và mô dưới da: tăng tiết mồ hôi (nam).
Cơ xương khớp và mô liên kết: yếu cơ, đau xương, đau khớp.
Hệ sinh sản và vú: giảm ham muốn tình dục (nam), rối loạn cương dương (nam), teo tinh hoàn (nam), khô âm hộ – âm đạo (nữ), vú to (nam), cứng ngực (nữ), teo vú (nữ).
Toàn thân và tại chỗ tiêm: mệt mỏi (nam), phản ứng tại chỗ tiêm như ban đỏ, đau, áp xe, sưng, nốt sần, loét, hoại tử, phù ngoại vi.
9.1.2 Ít gặp
Tâm – thần kinh: chóng mặt (nam), dị cảm (nam), thay đổi tâm trạng (nam).
Tiêu hóa: tiêu chảy, nôn.
Cơ xương khớp và mô liên kết: đau cơ, yếu chi dưới (nam).
Chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn (nữ), tăng lipid máu (nữ).
Mắt: giảm thị lực (nữ).
Tim mạch: hồi hộp (nữ).
Gan mật: thử nghiệm chức năng gan bất thường (nữ).
Da và mô dưới da: rụng tóc (nữ).
Toàn thân và tại chỗ tiêm: sốt (nữ), mệt mỏi (nữ).
9.1.3 Hiếm gặp
Tâm thần kinh: u tuyến yên (nam), xuất huyết tuyến yên (nữ).
Chưa xác định được tần suất
Máu và hệ thống bạch huyết: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.
Miễn dịch: phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, ngứa, mày đay, thở kho khế hoặc viêm phổi kẽ, phản ứng phản vệ,
Chuyển hóa và dinh dưỡng: bất thường lipid huyết (nam), bắt thường dung nạp glucose.
Tâm – thần kinh: tê liệt
Mắt: giảm thị lực (nam).
Tim mạch: hồi hộp (nam), kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ (nam), thuyên tắc phổi, tăng huyết áp, tụt huyết áp,
Gan mật: vàng da (cả nam và nữ), bất thường chức năng gan (nữ).
Cơ xương khớp và mô liên kết: gãy cột sống, giảm khối lượng xương.
Hô hấp: bệnh phổi kẽ.
Thận – tiết niệu: tắc nghẽn đường niệu (nam).
Toàn thân và tại chỗ tiêm: sốt (nam).
Hệ sinh sản: xuất huyết âm đạo (nữ).
9.2 Trẻ em
9.2.1 Thường gặp
Tâm – thần kinh: thay đổi tâm trạng, đau đầu.
Tiêu hóa: đau bụng, đau quặn bụng, buồn nôn, nôn.
Da và mô dưới da: trứng cá.
Hệ sinh sản: xuất huyết âm đạo, rong kinh, thay đổi dịch tiết âm đạo.
Toàn thân và tại vị trí tiêm: phản ứng tại chỗ tiêm.
9.2.2 Hiếm gặp
Phản ứng quá mẫn, xuất huyết tuyến yên.
Chưa xác định được tần suất
Co giật, bệnh phổi kẽ.
9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR
Leuprorelin có thể gây trầm cảm, bệnh nhân cần được thông báo nguy cơ này và điều trị thích hợp nếu xuất hiện triệu chứng. Những bệnh nhân có nguy cơ tắc nghẽn niệu quản hoặc chèn ép tủy sống cần được giám sát chặt chẽ trong vài tuần đầu điều trị. Cần xem xét điều trị dự phỏng bằng các thuốc kháng androgen cho các bệnh nhân này. Nếu các biến chứng tiết niệu/thần kinh xảy ra, những biến chứng này cần được điều trị bằng các biện pháp phù hợp. Trên các phụ nữ sử dụng leuprorelin điều trị lạc nội mạc tử cung, việc bổ sung liệu pháp điều trị thay thế hormon (estrogen và progesteron) có thể làm giảm nguy cơ mất mật độ khoáng xương và các triệu chứng vận mạch. Nếu xuất hiện áp xe tại vị trí tiêm, cần kiểm soát nồng độ testosteron và estradiol định kỳ 2 tuần 1 lần.
10 Liều lượng và cách dùng
10.1 Cách dùng
Tiêm bắp: Leuprorelin được cung cấp dưới dạng bột pha tiêm kèm dung môi pha thuốc. Chỉ nên hoàn nguyên trong dung môi cung cấp bởi nhà sản xuất. Tiêm vào cơ mông, đùi trước hoặc cơ delta Thay đổi định kỳ vị trí tiêm. Tiêm thuốc trong vòng 2 giờ sau khi hoàn nguyên.
Tiêm dưới da: Thay đổi luân chuyển vị trí tiêm. Lựa chọn các vì trí với mô dưới da phù hợp (như bụng trên hoặc giữa, mông trên), vùng không có quá nhiều sắc tố, hạch, tổn thương hoặc lông. Tránh các vùng da có các mô sần sùi hoặc xơ, các vùng da có thể bị nếu hoặc cọ xát (như vùng thắt lưng). Tiêm trong vòng 30 phút sau khi hoàn nguyên.
10.2 Liều lượng
10.2.1 Người lớn
Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn:
Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da chế phẩm giải phóng kéo dài 7,5 mg mỗi tháng 1 lần hoặc 22,5 mg mỗi 3 tháng hoặc 30 mg mỗi 4 tháng hoặc 45 mg mỗi 6 tháng.
Tiêm dưới da dung dịch tiêm 5 mg/ml: 1 mg × 1 lần/ngày.
Lạc nội mạc tử cung: Lưu ý tổng thời gian điều trị không vượt quá 12 tháng (bao gồm cả khởi đầu điều trị và điều trị lại do triệu chứng tái phát)
Khởi đầu điều trị: Có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với norethindron acetat. Liều dùng tiêm bắp dạng giải phóng kéo dài 3,75 mg mỗi tháng 1 lần trong 6 tháng hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng, 1 – 2 liều (tối đa 6 tháng).
Triệu chứng tái phát: Sử dụng phối hợp với norethindron acetat. Tiêm bắp với liều tương tự khởi đầu điều trị.
U xơ tử cung: Thường phối hợp với việc bổ sung thêm Sắt. Tiêm bắp dạng giải phóng kéo dài 3,75 mg mỗi tháng 1 lần trong 3 tháng hoặc 11,25 mg liều duy nhất. Bệnh nhân suy gan, thận: Không cần hiệu chỉnh liều.
10.2.2 Trẻ em
Dậy thì sớm thể trung ương ở trẻ em (cần xem xét ngừng sử dụng leuprorelin ở 11 tuổi với bé gái và 12 tuổi với bé trai): Tiêm bắp trẻ ≤ 25 kg tiêm 7,5 mg mỗi tháng 1 lần; trẻ 25 – 37,5 kg tiêm 11,25 mg mỗi tháng 1 lần; trẻ > 37,5 kg tiêm 15 mg mỗi tháng 1 lần. Hiệu chỉnh liều, tăng liều 3,75 mg mỗi 4 tuần nếu tác dụng không đạt được. Có thể sử dụng tiêm bắp dạng giải phóng kéo dài 11,25 mg hoặc 30 mg mỗi 3 tháng.
Tiêm dưới da dung dịch 5 mg/ml: Khởi đầu 50 microgam/kg/ngày, hiệu chỉnh liều tăng thêm 10 microgam/kg/ngày nếu tác dụng không đạt được.
11 Tương tác thuốc
Hiện chưa thấy có tương tác thuốc giữa thuốc leuprorelin và các thuốc khác. Theo tính chất dược động của leuprorelin, những tương tác thuốc với leuprorelin hầu như không xảy ra.
Tuy nhiên, cần đánh giá nguy cơ khi sử dụng đồng thời leuprorelin với các thuốc gây kéo dài khoảng QT hoặc gây xoắn đỉnh, như thuốc nhóm IA (quinidin, disopyramid), nhóm III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), thuốc chống loạn nhịp, methadon Moxifloxacin, thuốc an thần…
12 Quá liều và xử trí
12.1 Triệu chứng
Chưa có trường hợp quá liều nào được ghi nhận. Trong các nghiên cứu trên động vật, ở liều gấp 500 lần liều khuyến cáo trên người leuprorelin gây khó thở, giảm hoạt động và kích ứng tại chỗ tiêm.
12.2 Xử trí
Chủ yếu điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.
Cập nhật lần cuối: 2021.