Carmustin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

CARMUSTIN 

Tên chung quốc tế: Carmustine. 

Mã ATC: L01AD01. 

Loại thuốc: Chống ung thư. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: Lọ 100 mg carmustin kèm lọ chứa 3 ml cồn tuyệt đối để hòa tan. 

Miếng đặt carmustin (wafer, implant): Tấm 7,7 mg. 

2 Dược lực học 

Carmustin được cho là tác dụng qua sự alkyl hóa DNA và RNA, tuy nhiên cơ chế thực sự của carmustin vẫn chưa được sáng tỏ hoàn toàn. Các cơ chế khác như sự carbamoyl hóa và sự biến đổi của các protein tế bào cũng có thể có liên quan. Kết quả tác dụng cuối cùng của carmustin được cho là ức chế tổng hợp cả DNA và RNA. Tác dụng độc tế bào của miếng đặt carmustin phụ thuộc vào sự giải phóng thuốc vào khoang có u với lượng đủ để gây ra hoạt tính diệt khối u. 

3 Dược động học 

Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch, carmustin nhanh chóng được chuyển hóa (nửa đời thải trừ pha 1 là 1,4 phút; và pha II là 17,8 phút), không thể phát hiện carmustin chưa chuyển hóa sau khi kết thúc tiêm truyền 15 phút. Các chất chuyển hóa có hoạt tính và có nửa đời thải trừ dài hơn nhiều so với carmustin. 

Trong một liều carmustin, 60 – 70% thuốc được bài tiết qua nước tiểu; 6 – 10% được bài tiết dưới dạng khí carbonic, qua phổi; khoảng 1% qua phân và khoảng 20 – 30% carmustin còn lại chưa được xác định.

Carmustin dễ dàng vượt qua hàng rào máu – não, xuất hiện trong dịch não tủy ở nồng độ đáng kể gần như ngay sau khi tiêm truyền. Thể tích phân bố giai đoạn ổn định của carmustin (V_d) là 3,25 lit/kg. 

Miếng đặt carmustin:  

• Sự hấp thu polyme trong miếng đặt carmustin chưa được đánh giá ở người. Nồng độ carmustin trong huyết tương sau khi cấy miếng đặt trong sọ ở người cũng chưa xác định được; nhưng ở thỏ, sau khi phẫu thuật, đặt miếng đặt carmustin vào trong sọ, không thấy carmustin trong huyết tương. 
• Khi miếng đặt carmustin tiếp xúc với môi trường nước của khoang đã bị cắt bỏ của não, sự thủy phân sẽ xảy ra thành carmustin và 2 monome là carboxyphenoxypropan và acid sebacic. Carmustin có trong miếng đặt sẽ khuyếch tán vào mô quanh não.
• Sự chuyển hóa và thải trừ polyme có trong miếng đặt chưa được đánh giá ở người. Nhưng nghiên cứu trên động vật thấy trên 70% polyme thoái biến trong vòng 3 tuần sau khi cấy miếng đặt vào mô não. Sau khi thủy phân polyme, carboxyphenoxypropan được thải trừ qua thận, còn acid sebacic (là một acid béo nội sinh) được chuyển hóa ở gan và thải trừ ở dạng carbon dioxyd khi thở ra. 
• Ở người, các chất tồn dư của miếng đặt được quan sát thấy khi quét hình (scan) não hoặc thấy khi phẫu thuật lần kế tiếp trước 8 tháng sau khi cây miêng đặt trong sọ. Các chất tồn dư của miếng đặt thu được từ 2 bệnh nhân khoảng 2 – 3 tháng sau khi cấy đã được phân tích và thấy gồm có nước và thành phần monome với chỉ có một lượng rất nhỏ carmustin. 

4 Chỉ định 

Đa u tủy xương: Điều trị giảm nhẹ đa u tủy xương (dùng kết hợp với prednison). 

U lympho Hodgkin kháng thuốc hoặc tái phát: Điều trị giảm nhẹ u lympho Hodgkin (dùng kết hợp với thuốc chống ung thư khác) với trường hợp tái phát hoặc dai dẳng sau điều trị ban đầu. 

U lympho không Hodgkin kháng thuốc hoặc tái phát: Điều trị giảm nhẹ u lympho không Hodgkin (dùng kết hợp với thuốc chống ung thư khác) với trường hợp tái phát hoặc dai dẳng sau điều trị ban đầu. 

U não: 

• Dạng truyền tĩnh mạch: Điều trị giảm nhẹ các khối u não bao gồm u nguyên bào đệm, u thần kinh đệm, u nguyên bào tủy, u bào hình sao, u màng não thất và các khối u não di căn. 

• Dạng miếng đặt: Điều trị u thần kinh đệm độ cao mới được chẩn đoán (hỗ trợ cho phẫu thuật và xạ trị); đa dạng u nguyên bào đệm tái phát (hỗ trợ cho phẫu thuật). 

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với carmustin. 

6 Thận trọng 

6.1 Suy tủy 

Độc tính tủy xương (là độc tính giới hạn liều), phổ biến và nghiêm trọng của carmustin xảy ra 4 – 6 tuần sau khi dùng thuốc (giảm tiểu cầu xảy ra vào khoảng 4 tuần sau thời gian dùng thuốc và kéo dài từ 1 đến 2 tuần, giảm bạch cầu xảy ra sau 5 đến 6 tuần sau một liều carmustin và kéo dài 1 đến 2 tuần). Do vậy cần theo dõi số lượng tế bào máu hàng tuần trong ít nhất 6 tuần sau một liều carmustin. 

Không nên điều trị nhắc lại carmustin ít hơn 6 tuần. Độc tính tủy xương của carmustin tích lũy và do đó việc điều chỉnh liều lượng phải được xem xét trên cơ sở số lượng tế bào máu thấp nhất từ liều trước. 

Giảm tiểu cầu nhìn chung nghiêm trọng hơn giảm bạch cầu, thiếu máu ít phổ biến hơn và ít nghiêm trọng hơn so với giảm tiểu cầu và/hoặc giảm bạch cầu. 

Phối hợp carmustin với cimetidin làm tăng độc tính tủy xương (ví dụ: giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính).

6.2 Độc tính trên phổi 

Các trường hợp tử vong do độc tính trên phổi sử dụng carmustin đã được báo cáo. Độc tính trên phổi do sử dụng carmustin phụ thuộc liều và đặc trưng bởi thâm nhiễm phôi và/hoặc xơ hóa xảy ra từ 9 ngày đến 43 tháng sau khi điều trị bằng carmustin và những thuốc từ nitrosourê khác (như: lomustin, semustin, nimustin). 

Bệnh nhân dùng liều tích lũy lớn hơn 1.400 mg/m2 có nguy cơ cao đáng kể so với những người điều trị liều thấp hơn. Tuy nhiên, đã có báo cáo về xơ hóa phổi ở bệnh nhân sử dụng liều thấp hơn. 

Xơ hóa kẽ (với liều thấp) hiếm khi xảy ra. Ngoài ra, xơ hóa phổi khởi phát chậm có thể xảy ra sau 17 năm sau khi điều trị đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng carustin (liều tích lũy từ 770 đến 1.800 mg/m2 kết hợp với xạ trị sọ cho các khối u nội sọ) ở trẻ em và tuổi vị thành niên. 

Những yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiền sử bệnh phổi và thời gian điều trị. Theo dõi chức năng phổi thường xuyên trong khi điều trị bằng cannustin. Bệnh nhân có dung tích sống thử gắng sức (FVC) hoặc khả năng khuếch tán carbon monoxyd dưới 70% được cho là có nguy cơ cao. 

6.3 Phản ứng liên quan đến tiêm truyền 

Tại vị trí tiêm truyền có thể xảy ra phản ứng trong quá trình tiêm truyền camustin.

Truyền tĩnh mạch nhanh carmustin có thể gây ra đỏ bừng da nặng và vùng da xuất huyết trong 2 giờ, kéo dài khoảng 4 giờ. Mặc dù ít xảy ra huyết khối nhưng truyền tĩnh mạch nhanh carmustin có thể làm bỏng chỗ tiêm truyền.

Để hạn chế sự thoát mạch, bệnh nhân cần theo dõi kỹ tại vị trí tiêm truyền trong suốt quá trình truyền carustin. 

6.4 Thuốc gây ung thư 

Sử dụng nitrosourê (chẳng hạn như carmustin) trong thời gian dài có liên quan đến sự phát triển của ung thư thứ 2. Carmustin gây ung thư khi dùng cho động vật thí nghiệm.

Liệu pháp nitrosourê có tiềm năng gây ung thư ở người. Do vậy bệnh nhân điều trị bằng carmustin nên được theo dõi lâu dài về khả năng phát triển các khối u ác tính thứ cấp. 

6.5 Độc tính trên mắt 

Nhà sản xuất báo cáo độc tính mắt bao gồm viêm thần kinh võng mạc đã xảy ra trên một số bệnh nhân điều trị carmustin, đặc biệt khi thuốc được tiêm động mạch vào động mạch cảnh. 

6.6 Người suy thận 

Đánh giá chức năng thận trước và định kỳ trong khi điều trị với carmustin. Đối với bệnh nhân suy chức năng thận, theo dõi độc tính thường xuyên hơn. Ngừng carmustin nếu Cl_cr < 10 ml/phút. 

7 Thời kỳ mang thai 

Carmustin có thể gây hại cho thai nhi. Những nghiên cứu trên động vật đã chứng minh carmustin gây quái thai trên chuột và có độc tính trên phôi thai của chuột và thỏ. Mặc dù chưa có đầy đủ bằng chứng nghiên cứu trên phụ nữ mang thai tuy nhiên phụ nữ nên tránh mang thai trong và sau ít nhất 6 tháng điều trị carmustin và chỉ sử dụng carmusin khi mang thai nếu đã cân nhắc kỹ yếu tố nguy cơ lợi ích. Nam giới trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai trong và sau khi điều trị với carmustin 3 tháng. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa có nghiên cứu kiểm tra liệu carmustin có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng, nên ngừng cho con bú khi điều trị. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

9.1 Chưa xác định được tần suất 

Toàn thân: kích thích mô, hội chứng tiêu khối u.

Xương: ức chế tủy xương. 

Máu: tăng acid uric huyết, huyết khối. 

Sinh sản: vô sinh nam, mãn kinh sớm. 

Tiêu hóa: buồn nôn, viêm niêm mạc miệng, nôn mửa. 

Phổi: xơ hóa phổi (chậm). 

Thận: tổn thương thận (tích lũy). 

Tóc: rụng tóc. 

9.2 Bệnh ác tính thứ phát 

Sử dụng kéo dài các loại thuốc alkyl hóa, đặc biệt khi kết hợp với chiếu xạ rộng, có liên quan đến sự gia tăng rõ rệt tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp tính không lympho bào. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

10.1.1 Dạng tiêm truyền tĩnh mạch 

Thuốc được pha bằng cách hòa tan 100 mg carmustin với 3 ml cồn tuyệt đối vô trùng, sau đó thêm 27 ml nước vô khuẩn thành dung dịch tiêm. Dung dịch carmustin cuối cùng có nồng độ 3,3 mg/ml cồn 10%. Dung dịch này có thể được pha loãng thêm với dextrose 5% tiêm truyền hoặc dung dịch Natri clorid 0,9% và tiêm truyền tĩnh mạch trong khoảng 1 – 2 giờ. Truyền carmustin trong thời gian ngắn hơn có thể gây đau dữ dội, nóng tại chỗ tiêm và dọc theo tĩnh mạch. 

Carmustin cũng có thể được tiêm truyền động mạch (động mạch cảnh). Tuy nhiên, truyền qua động mạch thường gây độc tính trên mắt. Tốc độ truyền tĩnh mạch carmustin tối đa là 1,66 mg/m²/phút. 

Cần dùng găng tay khi pha chế carmustin, bởi vì carmustin tiếp xúc với da có thể dẫn đến bỏng nhẹ và làm tăng sắc tố khu vực da tiếp xúc. Trong trường hợp carmustin tiếp xúc da, cần rửa sạch kỹ ngay vùng da tiếp xúc bằng xà bông và nước. 

10.1.2 Dạng miếng đặt carmustin 7,7 mg 

Miếng đặt được cấy nội sọ trong khoang hở sau phẫu thuật cắt bỏ khối u não. 

Nhà sản xuất khuyến cáo cần đeo 2 lớp găng tay khi tiếp xúc với miếng đặt carmustin bởi vì khi tiếp xúc trực tiếp carmustin với da tay có thể dẫn đến bỏng da rất nặng và tăng sắc tố da. Nên sử dụng dụng cụ phẫu thuật dành riêng cho việc xử lý miếng đặt carmustin. Khi mở giấy bạc bọc miếng đặt carmustin phải đảm bảo giữ vô trùng. 

10.2 Liều lượng 

10.2.1 U não, u lympho Hodgkin, u lympho không Hodgkin, đa u tủy xương (dạng truyền tĩnh mạch)

150 – 200 mg/m² mỗi 6 tuần, hoặc 75 – 100 mg/m²/ngày trong 2 ngày mỗi 6 tuần (đây là liều đơn trị trong trường hợp bệnh nhân chưa được điều trị trước đó, liều thấp hơn nếu được kết hợp với các thuốc hóa chất khác). 

10.2.2 U nguyên bào đệm (tái phát), u thần kinh đệm (độ cao, mới được chẩn đoán)

Miếng đặt: Được cấy nội sọ vào trong khoang hở [tối đa 8 miếng (7,7 mg/miếng), tổng liều 61,6 mg]. 

10.2.3 Điều chỉnh liều trong các trường hợp đặc biệt 

Nếu carmustin được dùng kết hợp với các thuốc ức chế tủy xương khác hoặc điều trị trên bệnh nhân có chức năng tủy xương suy giảm, phải giảm liều carmustin phù hợp. Liều tiếp theo được xác định qua đáp ứng lâm sàng, huyết học và dung nạp của bệnh nhân để có được kết quả điều trị tối ưu với tác dụng phụ tối thiểu. Các bác sĩ lâm sàng nên tham khảo các quy trình công bố về liều lượng carmustin, thuốc hóa trị liệu khác, phương pháp và trình tự sử dụng. Carmustin thường được điều trị với các khoảng cách ít nhất 6 tuần để hạn chế tác dụng ức chế tủy chậm và tích lũy. Tuy nhiên, không nên sử dụng carmustin lặp lại khi số lượng bạch cầu và tiểu cầu chưa trở về mức chấp nhận được (tương ứng 4.000 bạch cầu/mm³ và 100.000 tiểu cầu/mm³). Liều lượng tiếp theo cho quá trình điều trị có thể được điều chỉnh theo bảng sau: 

Số lượng thấp nhất sau liều đầu tiên (tế bào/mm3)		Liều dùng so với liều trước đó
Bạch cầu	Tiểu cầu
> 4.000	> 100.000	100%
3.000 – 3.999	75.000 – 99.999	100%
2.000 – 2.999	25.000 – 74.999	70%
< 2.000	< 25.000	50%

11 Tương tác thuốc 

Cimetidin: Làm tăng tác dụng giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu của carmustin khi dùng đơn trị hoặc kết hợp với xạ trị. 

Mitomycin: Những thay đổi định tính và định lượng trong mảng nước mắt dẫn đến tổn thương giác mạc và biểu mô kết mạc đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng liều cao carmustin và Mitomycin. 

Phenytoin: Cammustin có thể làm giảm nồng độ Phenytoin trong huyết thanh khi dùng phối hợp. 

Phenobarbital: Phenobarbital ảnh hưởng đến sự trao đổi chất của carmustin và do đó có thể ảnh hưởng đến hoạt tính chống ung thư của carmustin. 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Hậu quả chính khi quá liều carmustin là diệt tủy xương. 

12.2 Xử trí

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ. 

Cập nhật lần cuối: 2018