Bosentan
Bài viết biên soạn dựa theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022
BOSENTAN
Tên chung quốc tế: Bosentan.
Mã ATC: C02KX01.
Loại thuốc: Thuốc trị tăng áp động mạch phổi, chất đối kháng thụ thể endothelin.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén pha hỗn dịch uống: 32 mg.
Viên nén bao phim (dưới dạng muối monohydrat): 62,5 mg, 125 mg.
2 Dược lực học
Bosentan là thuốc đối kháng receptor endothelin (endothelin receptor antagonist), tác động bằng cách phong bế tác dụng của các chất nội mạch, là những chất gây co mạch mạnh. Do vậy, bosentan làm giãn nở mạch máu. Bosentan phong bế cả receptor ETA và ETB trong khi ambrisentan và sitaxentan chỉ tác dụng chọn lọc trên ETA. Bosentan được chỉ định chủ yếu trong tăng áp động mạch phổi (PAH).
Ở người lớn, bosentan cải thiện khả năng hoạt động và giảm diễn biến xấu của tình trạng lâm sàng. Nghiên cứu về hiệu quả của bosentan được chứng minh ở những người có rối loạn chức năng ở mức độ II-IV (theo phân loại của WHO) với nguyên nhân do vô căn hay di truyền là 60%, PAH kết hợp với bệnh của mô liên kết là 21% và PAH kết hợp cùng bệnh tim bẩm sinh có shunt trái – phải là 18%. Ở trẻ em từ 3 tuổi trở lên có PAH vô căn hoặc bẩm sinh, bosentan cải thiện sức kháng của động mạch phổi, giúp cải thiện khả năng hoạt động và thể lực của trẻ.
3 Dược động học
3.1 Hấp thu
Bosentan hấp thu qua Đường tiêu hóa với Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 50%. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh xuất hiện sau khi uống 3 đến 5 giờ (đối với người lớn), và 1 đến 4 giờ (đối với trẻ em). Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.
3.2 Phân bố, chuyển hóa
Hơn 98% gắn với protein huyết tương, chủ yếu là Albumin. Bosentan chuyển hóa qua cytochrom P450 ở gan, phân nhóm CYP2C9, CYP3A4, và có thể cả CYP2C19. Bosentan gây cảm ứng các enzym này. Sau khi dùng đa liều, nồng độ bosentan trong huyết tương giảm dần 50% đến 60% so với khi dùng đơn liều. Bosentan chuyển hóa thành 3 chất, trong đó có một chất vẫn còn hoạt tính.
3.3 Thải trừ
Thuốc thải trừ chủ yếu qua mật, một phần qua thận (dưới 3%), Độ thanh thải là 4 lít/giờ. Nửa đời thải trừ là 5 giờ.
4 Chỉ định
Tăng áp động mạch phổi.
Xơ cứng bì hệ thống với tình trạng loét đầu chi tiến triển.
5 Chống chỉ định
Huyết áp tâm thu dưới 85 mmHg.
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ khi chưa chắc chắn kết quả thử thai âm tính.
Khi nồng độ aminotransferase lớn hơn 3 lần mức bình thường.
Porphyria cấp tính.
Dùng cùng cyclosporin hoặc glyburid.
Mẫn cảm với bosentan.
6 Thận trọng
Vì bosentan có nguy cơ cao gây độc cho gan nên cần kiểm tra chức năng gan trước khi điều trị, hàng tháng trong khi điều trị và sau 2 tuần mỗi khi tăng liều.
Giảm nồng độ hemoglobin và hematocrit dẫn đến thiếu máu liên quan đến liều bosentan đã được báo cáo, thậm chí đến mức phải truyền máu. Vì vậy cần kiểm soát nồng độ hemoglobin trước và trong khi điều trị (kiểm soát hàng tháng trong 4 tháng đầu, sau đó cứ 3 tháng một lần). Không ngừng thuốc đột ngột.
Ứ dịch và phù ngoại vi có thể xuất hiện, đôi khi trong vài tuần đầu điều trị, dẫn đến phải ngừng điều trị và can thiệp thuốc.
Thuốc ảnh hưởng đến sinh sản như giảm số lượng tinh trùng và sự phát triển của thai nhi. Áp dụng biện pháp tránh thai trong khi dùng thuốc và tiếp tục cho đến ít nhất 1 tháng sau khi ngừng thuốc là cần thiết.
Có thể xuất hiện phù phổi, đặc biệt ở bệnh nhân có thuyên tắc mạch phổi, cân nhắc ngừng thuốc trong trường hợp này.
7 Thời kỳ mang thai
Không dùng cho phụ nữ mang thai. Đã thấy bằng chứng gây quái thai trên động vật. Do đó, tránh thai trong quá trình dùng thuốc là cần thiết (lưu ý biện pháp tránh thai bằng hormon không được chứng minh là có hiệu quả, nên cần dùng thêm 01 thuốc tránh thai khác, trừ khi có dùng dụng cụ tử cung) trong và sau liều dùng cuối cùng ít nhất 01 tháng. Khuyến cáo thử thai hàng tháng để loại trừ khả năng mang thai.
8 Thời kỳ cho con bú
Không có dữ liệu về sự có mặt của bosentan ở sữa mẹ, hay ảnh hưởng của bosentan đến sự sản xuất sữa hoặc sự phát triển của trẻ sơ sinh. Do nguy cơ tiềm ẩn về các tác dụng phụ nghiêm trọng của bosentan như sự ứ dịch, độc tính với gan nên khuyến cáo phụ nữ không nên cho con bú trong khi dùng thuốc.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
9.1 Rất thường gặp và thường gặp
Máu: giảm hemoglobin (người lớn: 57%, trẻ em: 11%), giảm hemoglobin nặng (người lớn: 3%), thiếu máu (người lớn: 3%).
Hô hấp: nhiễm trùng đường hô hấp (người lớn: 22%), tắc nghẽn mũi. Tim mạch: ứ dịch, phù ngoại vi (người lớn: 11%).
Gan: xơ gan, tăng aminotransferase gan (người lớn: 4 – 12%, trẻ em: 2%), suy gan.
Tiêu hóa: trào ngược dạ dày – thực quản, ỉa chảy.
Khác: đau đầu, đỏ bừng mặt, đánh trống ngực, phản ứng trên da, ngất, thiểu năng tinh trùng.
9.2 Ít gặp
Rối loạn chức năng gan, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
9.3 Hiếm gặp và rất hiếm gặp
Phù mạch.
9.4 Chưa xác định được tần suất
Nhìn mờ.
9.5 Hướng dẫn cách xử trí ADR
Ngừng thuốc nếu nồng độ aminotransferase gan tăng cao kết hợp các triệu chứng lâm sàng, hoặc khi nồng độ bilirubin tăng cao hơn 2 lần so với bình thường.
10 Liều lượng và cách dùng
10.1 Cách dùng
Thuốc được dùng đường uống 2 lần/ngày (buổi sáng và buổi tối) không cùng bữa ăn.
Vì nguy cơ gây độc với gan và với thai nhi nên bonsentan cần được kê đơn theo 1 quy trình nghiêm ngặt:
Kiểm tra nồng độ aminotransferase trước khi điều trị, hàng tháng trong điều trị và sau 2 tuần mỗi khi tăng liều. Ngừng điều trị nếu aminotransferase tăng kết hợp các dấu hiệu lâm sàng, hoặc khi có bilirubin tăng quá 2 lần mức bình thường.
Loại trừ khả năng có thai trước khi sử dụng bosentan bằng test thử thai. Sau đó phòng ngừa khả năng có thai bằng việc sử dụng 2 loại thuốc tránh thai trong suốt quá trình điều trị và kéo dài 1 tháng sau khi ngừng điều trị. Nếu bệnh nhân tránh thai bằng đặt dụng cụ tử cung hoặc đã triệt sản thì không cần dùng biện pháp tránh thai khác.
Cần kiểm tra nguy cơ có thai hàng tháng bằng test thử thai.
Viên nén pha hỗn dịch cần được hòa tan trong một lượng nhỏ nước trước khi dùng.
10.2 Liều dùng
10.2.1 Tăng áp động mạch phổi
Trẻ em 3 – 12 tuổi, từ 4 – 8 kg: 16 mg, 2 lần/ngày.
Trẻ em 3 – 12 tuổi, từ trên 8 kg – 16 kg: 32 mg, 2 lần/ngày.
Trẻ em 3 – 12 tuổi, từ trên 16 kg – 24 kg: 48 mg, 2 lần/ngày.
Trẻ em 3 – 12 tuổi, từ trên 24 kg – 40 kg: 64 mg, 2 lần/ngày.
Trẻ em > 12 tuổi, dưới 40 kg: 62,5 mg, 2 lần/ngày.
Trẻ em – 12 tuổi, trên 40 kg: Liều như người lớn.
Người lớn: Khởi đầu 62,5 mg, 2 lần/ngày trong 4 tuần, sau đó tăng lên đến liều duy trì 125 mg, 2 lần/ngày (tối đa I liều là 250 mg). Tối đa 500 mg/ngày.
10.2.2 Xơ cứng bì hệ thống với tình trạng loét đầu chi tiến triển
Người lớn, liều khởi đầu uống 62,5 mg, 2 lần/ngày, tăng lên sau 4 tuần tới 125 mg, 2 lần/ngày.
Người suy gan: Suy gan vừa làm tăng Cmax và AUC của bosentan và chất chuyển hóa lên rõ rệt. Suy gan nhẹ không ảnh hưởng đến dược động học của bosentan. Chưa có nghiên cứu dược động học của bosentan ở người có suy gan nặng. Nên tránh dùng thuốc cho người suy gan vừa hoặc nặng.
Người suy thận: Ảnh hưởng của chức năng thận lên dược động học của bosentan không nhiều. Không cần chỉnh liều ở người suy thận.
11 Tương tác thuốc
Ciclosporin: Nồng độ bosentan tăng lên khi dùng cùng ciclosporin, đồng thời nồng độ ciclosporin cũng bị giảm xuống. Chống chỉ định phối hợp 2 thuốc này.
Glyburid: Tăng nguy cơ độc tính với gan khi dùng bosentan cùng glyburid. Chống chỉ định phối hợp 2 thuốc này.
Các thuốc kháng khuẩn: Nồng độ bosentan có thể giảm xuống khi phối hợp cùng Rifampicin, nên tránh phối hợp.
Thuốc độc tế bào: Bosentan có thể làm giảm nồng độ huyết tương của bosutinib do đó nên tránh phối hợp.
Thuốc chống nấm: Nồng độ bosentan có thể tăng khi dùng cùng fluconazol hoặc itraconazol, do đó nên tránh phối hợp với các thuốc này.
Bosentan bị chuyển hóa bởi các CYP2C9 và CYP3A4, đồng thời gây cảm ứng các enzym này và có thể cả CYP2C19. Vì vậy có thể xảy ra tương tác với các thuốc cũng chuyển hóa bởi các enzym này hoặc gây ức chế các enzym này. Chẳng hạn qua CYP3A4, bosentan làm giảm nồng độ Fentanyl, perampanel, dronedaron, nifedipin, pretomanid…
Thuốc chống đông: Cần kiểm soát tác dụng chống đông của coumarin khi dùng cùng bosentan
Thuốc kháng virus: Bosentan có thể làm giảm nồng độ indinavir; nồng độ bosentan tăng lên khi dùng cùng lopinavir và ritonavir (cân nhắc giảm liều bosentan khi dùng cùng các thuốc này); bosentan có thể làm giảm nồng độ telaprevir trong huyết tương, và nồng độ bosentan cũng có thể tăng lên khi dùng cùng thuốc này; tránh dùng cùng bosentan cũng là khuyến cáo của nhà sản xuất thuốc tipranavir.
Thuốc hạ lipid huyết: Bosentan làm giảm nồng độ Simvastatin trong máu.
Thuốc tránh thai estrogen/progestogen: Bosentan có thể làm liệu pháp tránh thai bằng thuốc thất bại.
Sildenafil, tadalafil: Bosentan làm giảm nồng độ Sildenafil, Tadalafil trong huyết tương.
12 Quá liều và xử trí
12.1 Triệu chứng
Bosentan dung nạp tốt và ít xảy ra độc tính. Đã dùng đến 2,4 g bosentan đường uống và 750 mg đường tiêm tĩnh mạch mà không xảy ra tai biến gì. Tuy nhiên, khi dùng tới 10 g đường uống đã xuất hiện tác dụng phụ. Tai biến do dùng quá liều bosentan có thể dẫn đến giãn mạch và giảm huyết áp hệ thống. Các triệu chứng quá liều có thể gặp là nôn, buồn nôn, giảm huyết áp, chóng mặt, đổ mồ hôi, nhìn mờ.
12.2 Xử trí
Ngừng thuốc, điều trị triệu chứng và hỗ trợ chức năng sống, bao gồm truyền dịch và dùng các thuốc vận mạch nếu cần thiết, nâng huyết áp bằng dopamin, norepinephrin 10 – 20 ml/kg. Kiểm soát các dấu hiệu sinh tồn, đảm bảo thông khí đầy đủ ở những bệnh nhân có suy giảm hô hấp hoặc suy TKTW. Cân nhắc dùng than nếu bệnh nhân bị ngộ độc bằng đường uống và được đưa đến sớm. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Kiểm soát enzym gan sau khi dùng liều quá cao. Kiểm tra ECG và tim mạch liên tục (nếu cần thiết), theo dõi điện giải đồ nếu bệnh nhân có nôn hoặc tiêu chảy nặng.
Cập nhật lần cuối: 2020
