Azacitidine

Azacitidine là một loại thuốc được sử dụng trong quản lý và điều trị cho bệnh ung thư hoặc loạn sản tủy. Trong bài viết này Thuốc Gia Đình xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết về hiệu quả của Azacitidine.

1 Thuốc Azacitidine là thuốc gì? Azacitidine thuộc nhóm nào?

1.1 Dược lý của Azacitidine

Azacitidine dùng cho bệnh ung thư hoặc rối loạn sản tủy nằm trong nhóm thuốc chống ung thư.

Azacitidine là một chất ức chế chuyển hóa Nucleoside. Cơ chế hoạt động của azacitidine là chất ức chế tổng hợp axit nucleic.

1.1.1 Dược lực học

Azacitidine được cho là có tác dụng chống ung thư bằng cách gây ra quá trình hypomethylation DNA và gây độc tế bào trực tiếp trên các tế bào tạo máu bất thường trong tủy xương. Nồng độ azacitidine cần thiết để ức chế tối đa quá trình methyl hóa DNA trong ống nghiệm không gây ra sự ức chế lớn quá trình tổng hợp DNA. Quá trình khử methyl có thể khôi phục chức năng bình thường cho các gen quan trọng đối với sự khác biệt và tăng sinh. Tác dụng gây độc tế bào của azacitidine gây ra cái chết của các tế bào đang phân chia nhanh chóng, bao gồm cả các tế bào ung thư không còn đáp ứng với các cơ chế kiểm soát tăng trưởng bình thường. Các tế bào không tăng sinh tương đối không nhạy cảm với azacitidine. Khi được hấp thu vào tế bào, azacitidine bị phosphoryl hóa thành 5-azacytidine monophosphate bởi uridine-cytidine kinase, sau đó đến diphosphate bởi pyrimidine monophosphate kinase và triphosphate bởi diphosphate kinase. 5-Azacitidine triphosphate được tích hợp vào RNA, dẫn đến sự gián đoạn quá trình chuyển hóa RNA trong nhân và tế bào chất và ức chế tổng hợp protein. 5-Azacytidine diphosphate bị khử thành 5-aza-deoxycytidine diphosphate bởi ribonucleotide reductase. Chất chuyển hóa tạo thành được phosphoryl hóa thành 5-azadeoxycitidine triphosphate bởi các kinase nucleoside diphosphate. 5-azadeoxycitidine triphosphate sau đó được tích hợp vào DNA, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA. Azacitidine độc ​​nhất trong pha S của chu kỳ tế bào. 5-Azacytidine diphosphate bị khử thành 5-aza-deoxycytidine diphosphate bởi ribonucleotide reductase. Chất chuyển hóa tạo thành được phosphoryl hóa thành 5-azadeoxycitidine triphosphate bởi các kinase nucleoside diphosphate. 5-azadeoxycitidine triphosphate sau đó được tích hợp vào DNA, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA. Azacitidine độc ​​nhất trong pha S của chu kỳ tế bào. 5-Azacytidine diphosphate bị khử thành 5-aza-deoxycytidine diphosphate bởi ribonucleotide reductase. Chất chuyển hóa tạo thành được phosphoryl hóa thành 5-azadeoxycitidine triphosphate bởi các kinase nucleoside diphosphate. 5-azadeoxycitidine triphosphate sau đó được tích hợp vào DNA, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA. Azacitidine độc ​​nhất trong pha S của chu kỳ tế bào.

Cơ chế hoạt động: Azacitidine (5-azacytidine) là một chất tương tự hóa học của nucleoside cytosine được sử dụng trong DNA và RNA. Azacitidine có thể gây ra hoạt động chống ung thư bằng cách ức chế DNA methyltransferase ở liều thấp và gây độc tế bào thông qua việc kết hợp vào RNA và DNA ở liều cao. Liên kết cộng hóa trị với DNA methyltransferase dẫn đến quá trình hypomethylation DNA và ngăn cản quá trình tổng hợp DNA. Vì azacitidine là một ribonucleoside nên nó tích hợp vào RNA ở mức độ lớn hơn so với DNA. Sự kết hợp vào RNA dẫn đến sự phân tách polyribosome, khiếm khuyết chức năng methyl hóa và chất nhận của RNA vận chuyển, đồng thời ức chế sản xuất protein, dẫn đến chết tế bào.

1.1.2 Dược động học

Hấp thu: Azacitidine tiêm dưới da được phát hiện có Sinh khả dụng tốt so với tiêm tĩnh mạch, với diện tích dưới các giá trị đường cong nằm trong khoảng 89% giá trị đo được sau khi tiêm tĩnh mạch. Sau khi tiêm dưới da azacitidine, nồng độ tối đa trong huyết tương được quan sát thấy ở 0,5 giờ.

Phân bố: Sau khi tiêm tĩnh mạch, Thể tích phân bố trung bình là 76 ± 26 L, và Độ thanh thải toàn thân là 147 ± 47 L/ h.

Chuyển hóa: Thời gian bán hủy trung bình khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 22 ± 1 phút và thời gian bán hủy trung bình tiêm dưới da là 41 ± 8 phút.

Thải trừ: Hầu hết thuốc được thải trừ qua thận (50–85%).

1.1.3 Dược động học ở nhóm dân số đặc biệt

Người cao tuổi: Việc sử dụng azacitidine ở những bệnh nhân trên 75 tuổi có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn so với chăm sóc thông thường với hồ sơ an toàn chấp nhận được.

Phụ nữ mang thai và đang cho con bú: Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên được cảnh báo về tác hại tiềm ẩn của azacitidine đối với thai kỳ. Phụ nữ nên được hướng dẫn không cho con bú và tránh mang thai trong khi điều trị. Hồ sơ an toàn của azacitidine không được biết đến ở trẻ em.

Trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn của azacitidinel ở trẻ chưa được nghiên cứu.

2 Chỉ định

Azacitidine được chỉ định trong các trường hợp:

• Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndromes – MDS) trung bình-2 và nguy cơ cao theo Hệ thống Chấm điểm Tiên lượng Quốc tế (IPSS).
• Bệnh bạch cầu myelomonocytic mãn tính với 10 – 29% tế bào blast mà không có rối loạn tăng sinh tủy.
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ với 20 – 30% tế bào blast và loạn sản đa dòng, theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ trên 30% tế bào blast theo phân loại của WHO. 

3 Chống chỉ định

• Có tiền sử quá mẫn cảm với thuốc Azacitidine.
• Khối u gan ác tính tiến triển.
• Phụ nữ đang cho con bú.

4 Liều dùng và cách dùng

1.1.4 Người lớn

• Hội chứng rối loạn sinh tủy:

Chu kỳ đầu: 75 mg/m2 tiêm truyền hoặc tiêm dưới da hàng ngày trong 7 ngày; lặp lại chu kỳ sau mỗi 4 tuần.

Sau 2 chu kỳ, có thể tăng liều lên 100 mg/m2 nếu không thấy tác dụng bất lợi và nếu không có độc tính nào khác ngoài buồn nôn và nôn.

Thời gian điều trị tối thiểu từ 4 đến 6 chu kỳ, mặc dù có thể cần thêm các chu kỳ điều trị khác để đạt được đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần.

• Bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy:

Chu kỳ đầu: 75 mg/m2 tiêm truyền hoặc tiêm dưới da hàng ngày trong 7 ngày; lặp lại chu kỳ sau mỗi 4 tuần. Sau 2 chu kỳ, có thể tăng liều lên 100 mg/m2 nếu không thấy tác dụng có lợi và nếu không có độc tính nào khác ngoài buồn nôn và nôn.

Thời gian điều trị tối thiểu từ 4 đến 6 chu kỳ. Có thể tiếp tục điều trị nếu bệnh nhân có đáp ứng điều trị.

Điều chỉnh liều lượng đối với độc tính huyết học ở bệnh nhân khi bắt đầu điều trị với bạch cầu ≥ 3000/mm3, ANC ≥ 1500/mm3 và số lượng tiểu cầu ≥ 75.000/mm3.

1.1.5 Trẻ em 

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em < 16 tuổi.

1.1.6 Đối tượng khác

• Người cao tuổi:

Không có sự khác biệt đáng kể về độ an toàn và hiệu quả so với người trẻ tuổi.

Không cần điều chỉnh liều. Cần đánh giá chức năng thận định kỳ khi sử dụng thuốc, vì azacitidine và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ qua thận và bệnh nhân lớn tuổi nguy cơ bị giảm chức năng thận.

• Suy thận:

Nếu có sự gia tăng BUN hoặc creatinin huyết thanh, nên trì hoãn chu kỳ tiếp theo cho đến khi các giá trị trở về bình thường hoặc bắt đầu và giảm liều 50% cho liệu trình tiếp theo.

Nên theo dõi chặt chẽ độc tính.

Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin ClCr < 30 mL/phút) không ảnh hưởng lớn đến việc sử dụng với azacitidine khi dùng đường tiêm dưới da. Do đó, có thể dùng azacitidine cho bệnh nhân suy thận mà không cần điều chỉnh liều theo chu kỳ 1.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng.

• Suy gan:

Có khả năng gây độc cho gan ở những bệnh nhân bị suy gan nặng từ trước, thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh gan.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân rối loạn sinh tủy (MDS) và suy gan.

4.1 Cách dùng

Được sử dụng bằng đường uống, có thể uống cùng thức ăn hoặc không.

• Đường tiêm dạng hỗn dịch:

Pha loãng lọ 100 mg azacitidine với 4 mL nước vô trùng để tiêm để tạo hỗn dịch tiêm.

Tiêm dưới da vào đùi, bụng, hoặc cánh tay trên; luân phiên các vị trí tiêm.

Tiêm các mũi tiêm mới cách vị trí cũ ≥ 2,54 cm (1 inch); Không tiêm vào những nơi da mềm, bầm tím, đỏ hoặc cứng.

Nếu liều vượt quá 4 mL, chia đều liều lượng vào 2 ống tiêm và tiêm vào 2 vị trí riêng biệt.

• Đường tiêm tĩnh mạch:

Pha lọ chứa 100 mg azacitidine với 10 mL nước vô trùng pha tiêm để tạo ra dung dịch chứa 10 mg/mL.

Dung dịch đã hoàn nguyên nên được pha loãng với 50 đến 100 mL dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc Lactat Ringer.

Truyền dung dịch trong 10 – 40 phút. Truyền tĩnh mạch tối đa 1 giờ sau khi pha.

Lọ chỉ được sử dụng một lần.

5 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp	Đường tiêm dưới da: Buồn nôn, thiếu máu, giảm tiểu cầu, nôn, sốt, giảm bạch cầu, tiêu chảy, mệt mỏi, ban đỏ tại chỗ tiêm, táo bón, giảm bạch cầu, bầm.  Đường tiêm tĩnh mạch: Chấm xuất huyết, suy nhược và hạ Kali máu. Chán ăn, giảm cảm giác thèm ăn, hạ kali máu, mất ngủ, chóng mặt, nhức đầu, khó thở, chảy máu cam. tiêu chảy, nôn mửa, táo bón, buồn nôn, đau bụng (bao gồm cả khó chịu trên và bụng), đau khớp, đau cơ xương (bao gồm lưng, xương và đau tứ chi), mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, ban đỏ tại chỗ tiêm, đau chỗ tiêm, giảm cân. Nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường hô hấp (bao gồm cả trên và viêm phế quản), nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm mô tế bào, viêm túi thừa, nhiễm nấm miệng, viêm xoang, viêm họng, viêm mũi, herpes simplex, nhiễm trùng da, giảm tiểu cầu, suy tủy xương, xuất huyết nội sọ, ngất, lơ mơ, hôn mê, xuất huyết Đường tiêu hóa (bao gồm xuất huyết miệng), xuất huyết ổ răng, viêm miệng, chảy máu lợi, khó tiêu.
Ít gặp	Phản ứng quá mẫn, viêm màng ngoài tim, suy gan, hôn mê gan tiến triển, bệnh da liễu bạch cầu trung tính sốt cấp tính, bệnh mủ da gangrenosum, nhiễm toan ống thận. Rung nhĩ, suy tim, suy tim sung huyết, ngừng tim, bệnh cơ tim sung huyết.
Hiếm gặp	Hội chứng ly giải khối u, bệnh viêm phổi mô kẽ, hoại tử chỗ tiêm.
Không xác định tần suất	Viêm mô hoại tử.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

6 Tương tác thuốc

Không có nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc nào với azacitidine cho đến nay.

7 Thận trọng

Các xét nghiệm về chức năng gan, creatinin huyết thanh, bicarbonat huyết thanh nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị thuốc Azacitidine và trước mỗi chu kỳ điều trị.

Công thức máu toàn phần nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị thuốc Azacitidine và khi cần thiết để theo dõi đáp ứng và độc tính hoặc thực hiện trước mỗi chu kỳ điều trị.

Bệnh nhân nên được dự phòng bằng thuốc chống nôn trước khi điều trị thuốc Azacitidine.

Điều trị bằng thuốc Azacitidine có liên quan đến thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, đặc biệt trong 2 chu kỳ thuốc Azacitidine đầu tiên. Sau khi sử dụng liều khuyến cáo thuốc Azacitidine cho chu kỳ đầu tiên, giảm hoặc trì hoãn liều cho các chu kỳ tiếp theo dựa trên số lượng tế bào máu và đáp ứng huyết học.

Hôn mê gan tiến triển và tử vong hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc Azacitidine có gánh nặng khối u lớn thứ phát sau di căn, đặc biệt ở những người có nồng độ Albumin huyết thanh < 3 g/dL, cần thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc Azacitidine.

Các bất thường ở thận (tăng creatinin máu, nhiễm toan ống thận), suy thận và tử vong hiếm khi được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc Azacitidine đường tiêm kết hợp với thuốc chống ung thư khác (như: Etoposide). Nếu giảm nồng độ bicarbonate trong huyết thanh xuống < 20 mEq/L hoặc tăng BUN hoặc creatinin huyết thanh, hãy giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng thuốc Azacitidine.

Viêm cân mạc hoại tử đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc Azacitidine.

7.1 Cách bảo quản Azacitidine

Bảo quản thuốc ở nơi khô ráo, tránh tiếp xúc trực tiếp của ánh nắng mặt trời, nhiệt độ dưới 30°C.

7.2 Quá liều và xử trí

Biểu hiện: Tiêu chảy, buồn nôn và nôn.

Xử trí: Theo dõi công thức máu thích hợp và nên được điều trị hỗ trợ. Không có thuốc giải độc cụ thể cho quá liều azacitidine.

8 Giải đáp các thắc mắc về Azacitidine

8.1 Thuốc Azacitidine giá bao nhiêu?

Với mỗi nhà sản xuất, hàm lượng bào chế mà Azacitidine sẽ có giá bán khác nhau, chưa kể các thuốc nguồn gốc trong nước, nhập khẩu cũng sẽ có mức giá chênh lệch, nhà máy sản xuất hiện đại, thuốc được kiểm định chất lượng nghiêm ngặt cũng có gái thành cao hơn với thuốc sản xuất trong nhà máy trang thiết bị đơn giản.

Các bạn có thể tìm hiểu và tham khảo giá bán của thuốc tại các nhà thuốc để tìm được thuốc có mức giá phù hợp.

9 Các dạng bào chế phổ biến

Azacitidine có các dạng bào chế là dạng viên và bột pha hỗn dịch tiêm.

Các thuốc chứa Azacitidine chủ yếu ở hàm lượng 200 mg, 300 mg với viên uống và 100 mg với dạng bột pha hỗn dịch tiêm. Azacitidine còn có một số biệt dược khác như: thuốc Vidaza 25mg/ml, Myaza Azacitidine 100mg…

Ngoài Azacitidine quý vị có thể tham khảo thêm hoạt chất Decitabine thuộc nhóm thuốc chống ung thư, thường được dùng để điều trị hội chứng loạn sản tủy.

10 Tài liệu tham khảo

1, Tác giả Cyrus Khan, Neeta Pathe, Salman Fazal, John Lister, and James M. Rossetti     (Cập nhật tháng 12 năm 2012). Azacitidine in the management of patients with myelodysplastic syndromes, NIH. Truy cập ngày 19 tháng 04 năm 2023. 

2, Tác giả Gillian M Keating, (Đăng năm 2009), Azacitidine: a review of its use in higher-risk myelodysplastic syndromes/acute myeloid leukaemia. Pubmed. Truy cập ngày 19 tháng 04 năm 2023.