Amoxicilin/Kali clavulanat

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

AMOXICILIN VÀ Kali CLAVULANAT 

Tên chung quốc tế: Amoxicillin and clavulanate potassium. 

Mã ATC: J01CR02. 

Loại thuốc: Kháng sinh. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Các dạng thuốc uống dùng amoxicilin trihydrat và kali clavulanat. Dạng thuốc tiêm dùng amoxicilin natri và kali clavulanat. Hàm lượng và liều lượng thuốc được biểu diễn dưới dạng hàm lượng amoxicilin base khan/hàm lượng acid clavulanic. 

Viên nén bao phim: 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg amoxicilin/acid clavulanic. 

Viên nén giải phóng kéo dài: 1 000 mg/62,5 mg amoxicilin/acid clavulanic. 

Viên phân tán: 200 mg/28,5 mg, 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg samoxicilin/acid clavulanic 

Bột hoặc cấm pha hỗn dịch uống: Gói hoặc chai chứa 125 mg/31,25 mg, 200 mg/28,5 mg, 250 mg/31,25 mg, 250 mg/62,5 mg, 400 mg/57 mg, 500 mg/62,5 mg hoặc 875 mg/125 mg amoxicilin/acid clavulanic trong mỗi 5 ml hỗn dịch. 

Bột pha tiêm hoặc truyền tĩnh mạch: Lọ 500 mg/100 mg và 1 000 mg/200 mg amoxicilin/acid clavulanic. 

2 Dược lực học 

Amoxicilin thuộc phân nhóm kháng sinh aminopenicilin, có tác dụng diệt khuẩn theo cơ chế ức chế tổng hợp mucopeptid của vách tế bào vi khuẩn (xem thêm chuyên luận Amoxicilin). Thuốc dễ bị enzym beta-lactamase của vi khuẩn phá hủy, do đó không có tác dụng trên các vi khuẩn có khả năng tiết enzym này. Sử dụng đồng thời với acid clavulanic không làm thay đổi cơ chế tác dụng của amoxicilin. Tuy nhiên, nhờ ái lực gắn mạnh và không thuận nghịch vào trung tâm hoạt động của enzym, acid clavulanic bất hoạt beta- lactamase và giúp mở rộng phổ tác dụng của amoxicilin trên một số vi khuẩn đã kháng amoxicilin đơn độc. Acid Clavulanic thấm được qua vách tế bào vi khuẩn nên có khả năng bất hoạt cả enzym ngoại bảo và enzym liên kết với tế bào. 

Các nghiên cứu in vitro cho thấy acid clavulanic thường có tác dụng ức chế penicilinase của tụ cầu, beta-lactamase do Bacteroides fragilis hoặc Moracella catarrhalis tiết ra và các beta-lactamase typ II, III (typ TEM), IV, V theo phân loại Richmond-Sykes. Acid clavulanic cũng có thể ức chế một số cephalosporinase do Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis và Burkholderia cepacia tiết ra nhưng nhìn chung ít có khả năng chống lại các cephalosporinase truyền qua trung gian nhiễm sắc thể (Richmond-Sykes typ I). Tác dụng hiệp đồng giữa acid clavulanic và amoxicilin không xuất hiện nếu vi khuẩn đề kháng nội tại với amoxicilin (đề kháng do giảm tính thấm của kháng sinh qua lớp màng ngoài hoặc thay đổi đặc tính của các protein liên kết với penicilin – PBP). Tác dụng hiệp đồng giữa hai thuốc này cũng thường không xuất hiện khi vi khuẩn nhạy cảm với amoxicilin đơn độc. Với chế độ liều thường dùng trên lâm sàng, tác dụng kháng khuẩn của acid clavulanic rất yếu, do đó không thích hợp để sử dụng đơn độc trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn. 

2.1 Phổ tác dụng 

Amoxicilin và acid clavulanic có hoạt tính in vitro chống lại các chủng vi khuẩn nhạy cảm với amoxicilin đơn độc. Ngoài ra, do acid clavulanic có thể ức chế một số beta-lactamase gây bất hoạt amoxicilin, dạng phối hợp này cũng có hoạt tính in vitro chống lại nhiều chủng vi khuẩn đã kháng amoxicilin đơn độc bằng cách sinh enzym beta-lactamase. 

Các vi khuẩn nhạy cảm: 

• Vi khuẩn Gram dương hiếu khí: Hầu hết các cầu khuẩn hiếu khi Gram dương bao gồm các chủng sinh hoặc không sinh beta-lactamase của Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus; liên cầu B tan huyết nhóm A; Streptococcus pneumoniae; Enterococcus faecalis và liên cầu nhóm viridans. 

• Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Neisseria meningitidis, N.gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae và H. ducreyi; Moracella catarrhalis; một số chủng E. coli, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Salmonella, Shighella, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae. 

• Vi khuẩn kỵ khí: Các chủng Clostridium, Peptococcus và Peptostreptococcus; Prevotella melaninogenica, P. oralis; nhiều chủng Bacteroides fragilis (thường kháng amoxicilin đơn độc). Các vi khuẩn khác: Amoxicilin kết hợp acid clavulanic có hoạt tính in vitro chống lại một số chủng Mycobacterium như M. tuberculosis, M. fortuitum và một số chủng Legionella; tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của thuốc này trong điều trị các nhiễm khuẩn này chưa được xác định.

2.2 Kháng thuốc 

Trực khuẩn Gram âm sinhbeta-lactamase typ I (phân loại Richmond- Sykes) truyền qua trung gian nhiễm sắc thể (như Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa) thường đề kháng với amoxicilin và acid clavulanic do acid clavulanic không có khả năng ức chế hầu hết các beta- lactamase typ I.

Các chủng E. coli sinh beta-lactamase truyền qua trung gian nhiễm sắc thể cũng đề kháng với amoxicilin và acid clavulanic. Một số trực khuẩn đường ruột khác như Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Providencia thường kháng cả amoxicilin đơn độc và amoxicilin kết hợp acid clavulanic. Mặc dù tụ cầu sinh penicilinase có thể nhạy cảm với amoxicilin và acid clavulanic, các chủng đã kháng với penicilin nhóm M (như oxacilin) cũng kháng dạng phối hợp này.

Ngoài cơ chế sinh beta-lactamase giảm nhạy cảm với acid clavulanic, các vi khuẩn thường thu được khả năng đề kháng amoxicilin/kali clavulanat thông qua thay đổi ái lực của kháng sinh với PBP. Các cơ chế đề kháng khác ít gặp hơn bao gồm tạo bơm tống thuốc và thay đổi tính thấm của màng tế bào. 

3 Dược động học 

Các nghiên cứu bắt chéo sử dụng dạng phối hợp cố định amoxicilin/ kali clavulanat, amoxicilin đơn độc hoặc kali clavulanat đơn độc cho thấy kali clavulanat không ảnh hưởng đến dược động học của amoxicilin. Tuy nhiên, sử dụng đồng thời amoxicilin có thể làm tăng hấp thu qua Đường tiêu hóa và tăng thanh thải thận của kali clavulanat. 

3.1 Hấp thu

Amoxicilin và kali clavulanat bền vững trong môi trường acid dịch vị. Cả hai thành phần này đều được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Khi dùng thuốc theo đường uống trên người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được sau 1 – 2 giờ. Trên người trưởng thành khỏe mạnh sử dụng một liều đơn 250/125 mg amoxicilin/kali clavulanat dạng viên nén quy ước, nồng độ đỉnh của amoxicilin và acid clavulanic trong huyết tương tương ứng khoảng 3,7 – 4,8 microgam/ml và 2,2 – 3,5 microgam/ml. Trong khoảng liều điều trị, dược động học của amoxicilin tuyến tính theo liều. Sinh khả dụng đường uống của thuốc khoảng 70%. Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu của amoxicilin nhưng có thể làm tăng sinh khả dụng của kali clavulanat. Đối với dạng giải phóng kéo dài, sử dụng thuốc lúc đói hoặc cùng bữa ăn giàu chất béo đều dẫn đến giảm sinh khả dụng của thuốc. Do đó, nên sử dụng dạng giải phóng kéo dài sau một bữa ăn chuẩn. Mặc dù các nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả của dạng giải phóng quy ước không phụ thuộc vào thời điểm dùng thuốc so với bữa ăn, nhà sản xuất thường khuyến cáo dùng thuốc trong bữa ăn để tránh nguy cơ không dung nạp thuốc tại đường tiêu hóa và tối ưu hóa khả năng hấp thu. 

3.2 Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của amoxicilin và acid clavulanic lần lượt khoảng 18% (17- 20%) và 25% (22 – 30%) tại nồng độ 1 – 100 microgam/ml. Thể tích phân bố biểu kiến của amoxicilin khoảng 0,26 – 0,31 lít/kg, của acid clavulanic khoảng 0,2 lít/kg. Cả amoxicilin và acid clavulanic đều có khả năng phân bố tốt vào mô phổi, mô xương, dịch màng phổi, dịch cổ trướng, dịch tai giữa và thường đạt được nồng độ diệt khuẩn thích hợp trên hầu hết các vi khuẩn nhạy cảm thường gặp tại các vị trí này. Thuốc cũng phân bố vào đờm và nước bọt với nồng độ thấp (dưới 1 microgam/ml đối với cả amoxicilin và acid clavulanic). Chỉ một lượng nhỏ thuốc phân bố được vào dịch não tủy khi có viêm màng não. Trong một nghiên cứu trên các bệnh nhân bị viêm màng não mức độ trung bình sử dụng amoxicilin (50 mg/kg) và acid clavulanic (5 mg/kg) đường tĩnh mạch, nồng độ trung bình của amoxicilin và acid clavulanic trong dịch não tủy lần lượt là 2,25 microgam/ml và 0,25 microgam/ml. Amoxicilin và acid clavulanic dễ khuếch tán qua hàng rào nhau thai. Thuốc cũng được bài tiết vào sữa với nồng độ thấp. 

3.3 Chuyển hóa

Amoxicilin được chuyển hóa một phần nhờ phản ứng thủy phân vòng beta-lactam, tạo ra chất chuyển hóa acid peniciloic không có hoạt tính kháng khuẩn. Chất chuyển hóa này được bài tiết qua nước tiểu với lượng tương ứng khoảng 10 – 25% so với liều ban đầu. Acid clavulanic được chuyển hóa mạnh qua gan. Chất chuyển hóa chính xuất hiện trong nước tiểu là 1-amino-4- hydroxybutan-2-on. 

3.4 Thải trừ

Nồng độ amoxicilin và acid clavulanic trong huyết tương giảm theo kiểu hai pha. Sau khi dùng dạng viên nén quy ước hoặc dạng viên giải phóng kéo dài, nửa đời thải trừ của amoxicilin và acid clavulanic lần lượt khoảng 1 – 1,3 giờ và 0,78 – 1,2 giờ. Trên trẻ em 2 – 15 tuổi, nửa đời thải trừ trung bình của thuốc tương ứng là 1,2 giờ đối với amoxicilin và 0,8 giờ đối với acid clavulanic. Amoxicilin và acid clavulanic bài tiết qua thận với mức độ khác nhau. Amoxicilin thải trừ qua thận chủ yếu theo con đường bài tiết tại ống thận và một phần thông qua lọc tại cầu thận. Ngược lại, acid clavulanic bài tiết chủ yếu thông qua lọc tại cầu thận. Sau khi dùng một liều đơn đường uống trên người trưởng thành có chức năng thận bình thường, tỷ lệ amoxicilin và acid clavulanic bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi trong vòng 6 – 8 giờ lần lượt khoảng 50 – 73% và 25 – 45%. Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng liều đơn 250/125 mg amoxicilin/kali clavulanat, nồng độ trung bình của amoxicilin và acid clavulanic trong mẫu nước tiểu thu được trong vòng 2 giờ đầu tiên sau khi uống tương ứng bằng 381 microgam/ml và 118 microgam/ml. Trên bệnh nhân suy thận, nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn và nửa đời thải trừ dài hơn so với người có chức năng thận bình thường. Cả amoxicilin và acid clavulanic đều có thể bị loại bỏ bởi thẩm tách máu. Thẩm phân phúc mạc cũng có thể loại bỏ acid clavulanic nhưng chỉ có thể loại bỏ một lượng nhỏ amoxicilin. 

4 Chỉ định 

Amoxicilin/kali clavulanat được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm, bao gồm: 

• Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên: viêm xương chũm, viêm quanh amiđan, viêm nắp thanh quản, viêm xoang, viêm tai giữa cấp. Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới: đợt bùng phát nhiễm khuẩn của viêm phế quản mạn; viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Nhiễm khuẩn da và mô mềm: viêm mô tế bào, viêm vú, áp xe dưới da, áp xe răng nặng kèm viêm mô tế bào lan tỏa, vết động vật cắn, bệnh chốc lở. 

• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, bao gồm viêm bàng quang cấp và viêm thận – bể thận cấp. 

• Nhiễm khuẩn xương khớp, đặc biệt là viêm tủy xương. Nhiễm khuẩn ổ bụng. 

• Nhiễm khuẩn phụ khoa. 

• Giảm bạch cầu có sốt (điều trị theo kinh nghiệm). 

• Dự phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật đường tiêu hóa, hố chậu, đường mật, đầu và cổ. 

* Amoxicilin/kali clavulanat được sử dụng chủ yếu để điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn sinh beta-lactamase nhạy cảm, bao gồm Moraxella catarrhalis, E.coli, Haemophilus influenzae, các chủng Klebsiella và Staphylococcus aureus. Mặc dù amoxicilin/kali clavulanat cũng có có thể phát huy hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn không sinh beta-lactamase nhạy cảm với amoxicilin đơn độc, thuốc này nên được dành riêng để điều trị nhiễm khuẩn do hoặc nghi ngờ do vi khuẩn sinh beta-lactamase đã kháng amoxicilin. Trong trường hợp vi khuẩn không sinh beta- lactamase, nên ưu tiên sử dụng amoxicilin đơn độc. 

5 Chống chỉ định 

Dị ứng với amoxicilin, kali clavulanat hoặc bất kỳ kháng sinh penicilin nào. Tiền sử gặp phản ứng dị ứng nghiêm trọng (như phản ứng phản (S101/doume you on whörbi ungh T vệ, hội chứng Stevens-Johnson) với bất kỳ kháng sinh nhóm beta- lactam nào khác. 

Tiền sử rối loạn chức năng gan hoặc vàng da ứ mật liên quan đến amoxicilin và acid clavulanic. 

6 Thận trọng 

Đã ghi nhận các phản ứng dị ứng nghiêm trọng, đôi khi dẫn đến tử vong, trong khi điều trị bằng kháng sinh penicilin. Những phản ứng này thường xuất hiện hơn trên các bệnh nhân có tiền sử gặp phản ứng dị ứng thuốc hoặc có cơ địa dị ứng. Do đó, trước khi bắt đầu điều trị, cần kiểm tra kỹ tiền sử dị ứng với các kháng sinh penicilin, Cephalosporin và các kháng sinh beta-lactam khác. Nếu phản ứng dị ứng xuất hiện, cần ngừng thuốc ngay và áp dụng biện pháp xử trí thích hợp. 

Cần định kỳ kiểm tra chức năng thận, gan và các thông số huyết học khi sử dụng dài ngày, đặc biệt trên bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. 

Đã ghi nhận các trường hợp tiêu chảy và viêm đại tràng đe dọa tính mạng do Clostridium difficile khi sử dụng amoxicilin/kali clavulanat Do đó, cần chẩn đoán phân biệt viêm đại tràng giả mạc khi xuất hiện tiêu chảy trên các bệnh nhân đang sử dụng dạng phối hợp này. Nên tránh sử dụng thuốc trên các bệnh nhân mắc bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn do tăng nguy cơ xuất hiện chứng phát ban. Có thể xuất hiện co giật khi sử dụng amoxicilin trên các bệnh nhân suy thận hoặc khi sử dụng thuốc với liều cao. Do amoxicilin và acid clavulanic thải trừ qua thận, cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nặng. Nguy cơ gặp độc tính của thuốc cũng tăng lên trên các bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận suy giảm. Cần giám sát chặt chẽ khi sử dụng amoxicilin/kali clavulanat trên đổi tượng bệnh nhân này. 

Đã ghi nhận các trường hợp rối loạn chức năng gan đe dọa tinh mạng như viêm gan và vàng da tắc mật. Cần thận trọng và giám sát chặt chẽ khi sử dụng thuốc trên các bệnh nhân suy gan. 

Một số chế phẩm dạng hỗn dịch hoặc viên nhai có chứa aspartam. Chất này được chuyển hóa thành phenylalanin tại đường tiêu hóa sau khi sử dụng thuốc theo đường uống. Trên các bệnh nhân mắc chứng phenylceton niệu (bệnh di truyền đồng hợp tử gây thiếu hụt enzym phenylalanin hydroxylase) hoặc các bệnh nhân phải hạn chế dùng phenylalanin, cần sử dụng chế phẩm thay thế không chứa aspartam. Dạng thuốc tiêm có chứa một lượng natri và kali. Sử dụng thận trọng trên các bệnh nhân đang áp dụng chế độ ăn kiểm soát natri và kali hoặc trên bệnh nhân suy thận. 

7 Thời kỳ mang thai 

Mặc dù độ an toàn của amoxicilin và kali clavulanat đối với phụ nữ mang thai chưa được thiết lập hoàn toàn, thuốc đã được sử dụng trên một số lượng nhỏ phụ nữ mang thai để điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu và bệnh viêm hố chậu cấp mà không phát hiện bằng chứng về ADR đối với thai nhi. Do chưa có các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng thích hợp trên phụ nữ mang thai, chỉ nên sử dụng amoxicilin và kali clavulanat trong thai kỳ khi thực sự cần thiết. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Do amoxicilin và acid clavulanic có thể được bài tiết vào sữa mẹ, cần sử dụng thuốc một cách thận trọng trên phụ nữ đang cho con bú. Trong một nghiên cứu lâm sàng, đã ghi nhận những biến cố bất lợi mức độ nhẹ và phụ thuộc liều trên trẻ đang bú trong khi người mẹ được điều trị bằng amoxicilin/kali clavulanat. Theo Tổ chức Y tế thế giới, amoxicilin và kali clavulanat có thể được cân nhắc sử dụng trong thời kỳ cho con bú; cần theo dõi tiêu chảy và phản ứng dị ứng trên trẻ nhỏ. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Các ADR được ghi nhận với amoxicilin và kali clavulanat thường phụ thuộc liều và tương tự như khi sử dụng amoxicilin đơn độc. Tuy nhiên, tỷ lệ gặp các ADR trên hệ tiêu hóa của dạng phối hợp amoxicilin/kali clavulanat đường uống cao hơn so với amoxicilin đơn độc. 

9.1 Thường gặp 

Dị ứng: phát ban (1,1 – 3%). 

Gan: tăng AST và/hoặc ALT mức độ trung bình. 

Tiêu hóa: tiêu chảy (2,9 – 14,5%), buồn nôn (3%), nôn (2,2%). 

Bội nhiễm: nhiễm nấm Candida (1,4%), viêm âm đạo (1%), nhiễm nấm âm đạo (3,3%). 

9.2 Ít gặp 

Dị ứng: ngứa, mày đay. 

TKTW: đau đầu, chóng mặt. 

Tiêu hóa: đau bụng, khó tiêu. 

9.3 Hiếm gặp 

Huyết học: thiếu máu (bao gồm thiếu máu tan huyết), giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng hoặc giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm toàn bộ huyết cầu, kéo dài thời gian chảy máu và thời gian đông máu. 

Gan: tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm, viêm gan, vàng da tắc mật. 

Phản ứng dị ứng: phù mạch, viêm mạch dị ứng, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johson, viêm da tróc vảy hoặc viêm da bọng nước, hoại tử thượng bị nhiễm độc, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính, bệnh huyết thanh, phản ứng phản vệ.

TKTW và tâm thần: mất ngủ, lú lẫn, co giật, kích động, vật vã, lo âu, tăng động, thay đổi hành vi. 

Thận: viêm thận kẽ, tinh thể niệu, tiểu ra máu. 

Tiêu hóa: viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile, viêm tiểu – đại tràng; đổi màu răng, lưỡi, viêm miệng, viêm dạ dày. Khác: viêm tĩnh mạch tại vị trí tiêm. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nếu xuất hiện phản ứng dị ứng nghiêm trọng trong khi dùng amoxicilin kali clavulanat, cần ngừng thuốc ngay và áp dụng các biện pháp can thiệp thích hợp khi có chỉ định (như tiêm adrenalin, corticosteroid, duy trì thông khi, oxygen). Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch adrenalin thường được ưu tiên lựa chọn khi gặp phản ứng phản vệ. Đối với các phản ứng dị ứng nhẹ trên da như phát ban, ngửa, có thể dùng thuốc kháng histamin (hoặc corticosteroid nếu cần thiết) mặc dù hiện chưa có các nghiên cứu có đối chứng chứng minh hiệu quả của các thuốc này trong điều trị các triệu chứng của phản ứng dị ứng penicilin. Trong mọi trường hợp, cần khai thác kỹ tiền sử dị ứng với penicilin hoặc các beta-lactam khác trước khi dùng penicilin cho bệnh nhân. 

Cần thận trọng khi xuất hiện tiêu chảy trong hoặc sau khi dùng amoxicilin do nguy cơ viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile. Những trường hợp viêm đại tràng nhẹ có thể tự thoái lui sau khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, với những trường hợp viêm đại tràng và/hoặc tiêu chảy nặng không tự thoái lui sau khi ngừng thuốc, cần thực hiện xét nghiệm vi sinh, tiến hành bù nước, điện giải, bổ sung protein và điều trị chống nhiễm khuẩn (với metronidazol hoặc Vancomycin đường uống) khi có chỉ định. 

Trong trường hợp xuất hiện buồn nôn và nôn nghiêm trọng, cần bù nước, điện giải và cân nhắc sử dụng thuốc chống nôn.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Amoxicilin/kali clavulanat đường uống được dùng phổ biến dưới dạng viên nén bao phim hoặc bột pha hỗn dịch. Viên nén bao phim chứa amoxicilin/acid clavulanic với tỷ lệ 2 : 1; 4 : 1 hoặc 7 : 1. Tỷ lệ tương ứng của dạng hỗn dịch uống là 4 : 1; 7 : 1 hoặc 14 : 1, của viên giải phóng kéo dài là 16 : 1. Do các chế phẩm dạng hỗn dịch chứa acid clavulanic với hàm lượng khác nhau, các chế phẩm này không nên được dùng thay thế cho nhau. Dạng viên nén 500 mg/125 mg và 250 mg/125 mg chứa cùng hàm lượng acid clavulanic, do đó hai viên nén 250 mg/125 mg không tương đương với một viên nén 500 mg/125 mg. Tương tự, dạng giải phóng kéo dài không tương đương với dạng giải phóng quy ước. 

Thuốc dạng viên nén hoặc bột pha hỗn dịch nên được uống cùng bữa ăn. 

Dạng bột pha tiêm có thể được sử dụng để tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch ngắt quãng. Để tiêm tĩnh mạch, hoàn nguyên lọ 500 mg/100 mg hoặc 1 000 mg/200 mg tương ứng với 10 ml hoặc 20 ml nước cất pha tiêm. Tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 – 4 phút. Để truyền tĩnh mạch, hoàn nguyên lọ 500 mg/100 mg hoặc 1 000 mg/200 mg tương ứng với 10 ml hoặc 20 ml nước cất pha tiêm. Pha loãng Dung dịch sau hoàn nguyên với 50 ml (liều 500 mg/100 mg) hoặc 100 ml (liều 1 000 mg/200 mg) nước muối sinh lý hoặc nước cất pha tiêm (cũng có thể dùng dung dịch pha loãng là natri lactat 167 mM, dung dịch Ringer hoặc Ringer lactat). Truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 – 40 phút. 

10.2 Liều dùng 

10.2.1 Liều thường dùng trên người lớn và trẻ em ≥ 40 kg

Đường uống: 250 mg/125 mg mỗi 8 giờ hoặc 500 mg/125 mg mỗi 12 giờ, có thể tăng liều tới 500 mg/125 mg mỗi 8 giờ hoặc 875 mg/125 mg mỗi 12 giờ trong các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn hô hấp dưới; nếu bệnh nhân khó nuốt, có thể thay viên nén 500 mg/125 mg bằng hỗn dịch uống amoxicilin/kali clavulanat chứa 125 mg hoặc 250 mg amoxicilin/5 ml và thay viên nén 875 mg/125 mg bằng hỗn dịch uống amoxicilin/kali clavulanat chứa 200 hoặc 400 mg amoxicilin/5 ml. 

Tiêm hoặc truyền tĩnh mạch: 1000 mg/200 mg amoxicilin/acid clavulanic mỗi 8 giờ. 

10.2.2 Liều thường dùng trên trẻ em < 40 kg

Đường uống: Trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 12 tuần tuổi: 30 mg amoxicilin/ kg/ngày, chia làm 2 lần (nên dùng hỗn dịch chứa 125 mg amoxicilin/ 5 ml); trẻ em trên 12 tuần tuổi: 20 mg amoxicilin/kg/ngày, chia làm 2 lần (dạng hỗn dịch chứa 125 mg hoặc 250 mg amoxicilin/5 ml) hoặc 25 mg amoxicilin/kg/ngày, chia làm 2 lần (dạng hỗn dịch chứa 200 mg hoặc 400 mg amoxicilin/5 ml); đối với viêm xoang, nhiễm khuẩn hô hấp dưới và các nhiễm khuẩn nặng ở trẻ em trên 12 tuần tuổi: 40 mg amoxicilin/kg/ngày, chia làm 2 lần (dạng hỗn dịch chứa 125 mg hoặc 250 mg amoxicilin/5 ml) hoặc 45 mg amoxicilin/kg/ngày, chia làm 2 lần (dạng hỗn dịch chứa 200 mg hoặc 400 mg amoxicilin/5 ml). 

Tiêm hoặc truyền tĩnh mạch: Trẻ dưới 3 tháng tuổi hoặc cân nặng dưới 4 kg: 25 mg/5 mg/kg cách 12 giờ một lần; trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên: 25 mg/5 mg/kg, cách 8 giờ một lần; trẻ em 3 tháng – 17 tuổi: liều tương đương 30 mg/kg mỗi 8 giờ (tối đa 1 000 mg/200 mg mỗi 8 giờ). 

Dự phòng phẫu thuật: Tiêm hoặc truyền tĩnh mạch liều 1 000 mg/200 mg trong vòng 30 phút trước khi phẫu thuật; dùng thêm 2 – 3 liều tương tự mỗi 8 giờ đối với các phẫu thuật có nguy cơ cao. Hiệu chỉnh liều trên người lớn suy giảm chức năng thận: 

Độ thanh thải creatinin	Đường uống	Đường tiêm
> 30 ml/ phút	Không cần hiệu chỉnh liều.	Không cần hiệu chỉnh liều.
10-30 ml/ phút	250 mg/125 mg đến 500 mg/125 mg mỗi 12 giờ.	1000 mg/200 mg, sau đó 500 mg/100 mg mỗi 12 giờ.
< 10 ml/ phút	250 mg/125 mg đến 500 mg/125 mg mỗi 24 giờ.	Liều ban đầu 1000 mg/200 mg, sau đó 500 mg/100 mg mỗi 24 giờ mg/ngày.
Thẩm tách máu	250 mg/125 mg đến 500 mg/125 mg mỗi 24 giờ, bổ sung thêm một liều trong và sau thẩm tách.	Liều ban đầu 1000 mg/200 mg, sau đó 500 mg/100 mg mỗi 24 giờ mg/ngày bổ sung 500 mg/100 mg sau thẩm tách.

Hiệu chỉnh liều trên trẻ em suy giảm chức năng thận: 

Độ thanh thải creatinin	Đường uống	Đường tiêm
> 30 ml/phút	Không cần hiệu chỉnh liều	Không cần hiệu chỉnh liều
10-30 ml/ phút	15 mg/3,75 mg/kg mỗi 12 giờ (tối đa 500 mg/125 mg mỗi 12 giờ)	25 mg/5 mg/kg mỗi 12 giờ.
< 10 ml/phút	15 mg/3,75 mg/kg mỗi 24 giờ (tối đa 500 mg/125 mg mỗi 24 giờ)	25 mg/5 mg/kg mỗi 24 giờ.
Thẩm tách máu	15 mg/3,75 mg/kg mỗi 24 giờ, bổ sung thêm liều 15 mg/3,75 mg/kg trước và sau khi thẩm tách.	25 mg/5 mg/kg mỗi 24 giờ, bổ sung thêm một liều 12,5 mg/2,5 mg/kg sau khi thẩm tách.

11 Tương tác thuốc 

Alopurinol: Tăng nguy cơ phát ban. 

Thuốc chống đông máu nhóm coumarin; Có thể thay đổi INR, mặc dù tương tác này chưa được chứng minh trong các nghiên cứu.

Methotrexat: Amoxicilin có thể làm giảm độ thanh thải thận, dẫn đến tăng nồng độ và tăng độc tính của methotrexat (độc tính trên tiêu hóa và huyết học). Nên tránh sử dụng đồng thời hai thuốc này. Nếu bắt buộc phải dùng đồng thời, cân nhắc giảm liều, giám sát nồng độ trong máu và độc tính của methotrexat. 

Mycophenolat mofetil: Nồng độ đáy của chất chuyển hóa có hoạt tính của mycophenolat (acid mycophenolic) có thể giảm khoảng 50% khi dùng đồng thời với amoxicilin/kali clavulanat. Mặc dù thay đổi nồng độ đáy không phản ánh chính xác sự thay đổi mức độ phơi nhiễm acid mycophenolic, cần giảm sát thận trọng khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng đồng thời hai thuốc này. 

Probenecid: Giảm bài tiết amoxicilin tại ống thận, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và kéo dài nửa đời thải trừ của amoxicilin. 

Tetracyclin: Các kháng sinh nhóm tetracyclin có thể làm giảm tác dụng diệt khuẩn của penicilin khi dùng đồng thời. Tránh sử dụng phối hợp. 

Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời amoxicilin với. các thuốc tránh thai đường uống chứa estrogen có thể làm giảm hiệu quả tránh thai. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của tương tác chưa được thiết lập. 

12 Tương kỵ 

Không trộn chung dung dịch tiêm amoxicilin/kali clavulanat với bất kỳ thuốc nào trong cùng một bơm tiêm. 

Không được trộn amoxicilin/kali clavulanat với các chế phẩm máu, dịch truyền protein hoặc nhũ dịch lipid truyền tĩnh mạch. Nếu thuốc được kê củng aminoglycosid, không được trộn lẫn hai kháng sinh vào cùng xy lanh, cùng chai dịch truyền hoặc cùng bộ dây truyền do hoạt tính của aminoglycosid có thể giảm. 

Không được trộn amoxicilin/kali clavulanat với Glucose, dextran hoặc bicarbonat. 

13 Quá liều và xử trí 

13.1 Triệu chứng

Đau bụng, nôn và tiêu chảy. Một số ít người bệnh bị phát ban, tăng kích động hoặc ngủ lơ mơ. 

13.2 Xử trí

Cần ngừng thuốc ngay. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ nếu cần. Nếu quá liều xảy ra sớm và không có chống chỉ định, có thể gây nôn hoặc rửa dạ dày. Quá liều dưới 250 mg/kg không gây triệu chứng đáng kể và không cần rửa dạ dày. Viêm thận kẽ dẫn đến suy thận thiểu niệu đã xảy ra ở một số ít người bệnh dùng quá liều amoxicilin. Đái ra tinh thể trong một số trường hợp dẫn đến suy thận đã được báo cáo sau quá liều amoxicilin ở người lớn và trẻ em. Cần cung cấp đủ nước và điện giải cho cơ thể để duy trì bài niệu và giảm nguy cơ tinh thể niệu. 

Tổn thương thận thường phục hồi sau khi ngừng thuốc. Tăng huyết áp có thể xảy ra ngay ở người có chức năng thận tổn thương do giảm đào thải cả amoxicilin và acid clavulanic. Có thể dùng phương pháp thẩm phân máu để loại bỏ cả amoxicilin và acid clavulanic ra khỏi tuần hoàn. 

Cập nhật lần cuối: 2016